Métodos recomendados para la identificación y el análisis del cannabis y los productos del cannabis (Revisado y actualizado)

MANUAL PARA USO DE LOS LABORATORIOS NACIONALES DE ESTUPEFACIENTES NACIONES UNIDAS Nueva York, 2010

El presente es una versión actualizada y ampliamente revisada de “Métodos recomendados para el ensayo del cannabis” (ST/NAR/8), que se publicó en 1987.

En su elaboración se han tenido en cuenta los avances producidos en materia de tecnología analítica y aspectos científicos sobre el cannabis, con miras a proporcionar una base analítica para las deliberaciones sobre la variación del contenido de THC con el paso del tiempo, y sus diferencias en función de las regiones y los productos.

Sección de Laboratorio y Asuntos Científicos Oficina de las Naciones Unidas contra la Droga y el Delito Centro Internacional de Viena P.O. Box 500 1400 Viena Austria 

Peritaciones especializadas.
-Instancia de parte.
-Multidisciplinar.

El cultivo ilícito de la planta de cannabis en Europa se mantuvo en niveles similares a los existentes antes de la pandemia, ya que el tráfico de resina de cannabis hacia Europa pasó de la vía terrestre a la marítima.

El cultivo de cannabis en interiores sigue siendo frecuente en la región, según la UNODC. Además, el EMCDDA comunicó que el cultivo doméstico de cannabis continuó en 2020, en parte como consecuencia de la pandemia. Marruecos sigue siendo la principal fuente externa de resina de cannabis que llega a la Unión Europea, mientras que Albania y Macedonia del Norte continúan siendo las principales fuentes de cantidades considerables de cannabis de alta calidad que se introducen de contrabando en países de Europa Occidental y Central.

España sigue siendo un importante punto de entrada de drogas procedentes de África que se introducen de contrabando en Europa, como lo demuestran las grandes cantidades de resina de cannabis incautadas durante

Legislación, políticas y medidas de ámbito nacional 812.

En una sentencia de 19 de noviembre de 2020, el Tribunal de Justicia de la Unión Europea declaró que el CBD extraído de la planta de cannabis no debería considerarse una droga con arreglo a la Convención de 1961 en su forma enmendada o el Convenio de 1971.

El Tribunal expresó que, si bien una interpretación literal del Convenio de 1961 en su forma enmendada podría hacer pensar que el CBD se considera una droga, en la medida en que se trata de un extracto del cannabis, dicha interpretación sería contraria al espíritu general de la Convención y su objetivo.

También expresó que las reglamentaciones de la Unión Europea relativas al cáñamo industrial no eran aplicables a los extractos de CBD, ya que el CBD no era un producto agrícola de acuerdo con las definiciones que figuraban en dichas reglamentaciones.

Varios Estados miembros de la Unión Europea están ajustando sus leyes y reglamentaciones nacionales para asegurar su conformidad con esa decisión...

E. Europa

Las investigaciones dirigidas por los servicios de inteligencia, basadas en información obtenida mediante la interceptación de dispositivos de comunicaciones cifradas, proporcionaron a las fuerzas del orden de Europa datos decisivos sobre el funcionamiento de los grupos de tráfico de drogas, culminaron en incautaciones de cantidades significativas de drogas objeto de tráfico y dieron lugar a diversos procesos penales. Los países de la región continuaron introduciendo cambios legislativos por los que ampliaron el uso de productos del cannabis con fines médicos y científicos. Algunos, además, han iniciado el debate político sobre la autorización del uso del cannabis para fines no médicos.

1. Novedades principales 799.

La demanda ilícita de drogas en Europa continúa siendo alta y la fabricación de drogas sintéticas ilícitas (sobre todo destinadas al tráfico hacia otras regiones del mundo) sigue planteando un desafío para la región. Europa continúa siendo un destino lucrativo y atractivo, así como una región de tránsito para el contrabando de cocaína procedente de América del Sur y de resina de cannabis procedente del Norte de África. 800. En una sentencia reciente, el Tribunal de Justicia de la Unión Europea dispuso que el CBD extraído de la planta de cannabis no debería considerarse una droga con arreglo a la Convención de 1961 en su forma enmendada o el Convenio de 1971. Varios países están ajustando su derecho interno a fin de asegurar su conformidad con esa decisión.

En ese sentido, la Junta recuerda a los Estados Miembros que, durante la continuación del 63er período de sesiones de la Comisión de Estupefacientes, celebrado en diciembre de 2020, los Estados miembros de la Comisión rechazaron la recomendación de la OMS de añadir a la entrada correspondiente al cannabis y la resina de cannabis en la Lista I de la Convención de 1961 en su forma enmendada una nota de pie de página para que quedaran exentos de fiscalización internacional los preparados que contuvieran predominantemente CBD y no más del 0,2 %

En diciembre de 2020, el Consejo de la Unión Europea aprobó la Estrategia de la Unión Europea en materia de Lucha contra la Droga 2021–2025.

b) la protección de la salud pública haciendo hincapié en la prevención y el acceso a los servicios de tratamiento y atención; y c) la respuesta a los daños relacionados con las drogas. 805.

En diciembre de 2020, Europol celebró en línea su cuarta conferencia internacional sobre las drogas, que sirvió de plataforma para que oficiales superiores de las fuerzas del orden conocieran mejor la situación relativa a las drogas y estudiaran respuestas operacionales. La reunión culminó con el establecimiento de la Unidad de Drogas de Europol, lo cual es un reflejo de la prioridad que la Unión Europea concede a la cuestión en la Estrategia 2020+ de Europol. 806.

En diciembre de 2020, Serbia y el EMCDDA firmaron un nuevo arreglo de trabajo por el que se prevé una mayor cooperación en la vigilancia del fenómeno del uso de drogas en Europa mediante el intercambio de conocimientos técnicos entre las autoridades serbias y el EMCDDA y el fortalecimiento de la capacidad de ese país en materia de reunión de datos y presentación de información sobre drogas. 807.

El 28 de octubre de 2021, el Grupo Pompidou celebró su cincuentenario bajo el lema “Los derechos humanos en el centro de las políticas de drogas”. El Grupo Pompidou es la plataforma de cooperación intergubernamental en política de drogas del Consejo de Europa.

En él participan 41 países europeos y 3 no europeos, y su misión central es promover políticas de drogas multidisciplinarias con base empírica en los Estados miembros. El Comité de Ministros del Consejo de Europa aprobó un estatuto revisado del Grupo Pompidou en el que se centra la atención del Grupo en los derechos humanos y la salud pública y se amplía su mandato para fomentar la colaboración con otras organizaciones internacionales. 808.

Las autoridades de Bélgica, Francia y los Países Bajos, en cooperación con Europol y Eurojust, frustraron 1

CAPÍTULO III. ANÁLISIS DE LA SITUACIÓN MUNDIAL 125 816.

En Suiza, el 15 de mayo de 2021 entró en vigor una modificación de la Ley Federal de Estupefacientes y Sustancias Sicotrópicas. En la modificación se especifican los requisitos para la ejecución de proyectos piloto relativos a la distribución controlada de cannabis para fines no médicos, con miras a establecer una base científica para la futura reglamentación del cannabis. Los proyectos piloto son autorizados por la Oficina Federal de Sanidad Pública, no sin antes consultar a los cantones y municipios pertinentes. Tales proyectos han de tener una duración máxima de cinco años y pueden prorrogarse una sola vez por un período de dos años.

No se permiten más de 5.000 participantes por cada estudio, y la empresa que ejecuta el proyecto piloto debe compartir los resultados con la Oficina Federal de Sanidad Pública. Posteriormente, se habrá de presentar una evaluación de los informes de investigación a la Asamblea Federal de Suiza. Con la modificación se amplía el acceso al cannabis para usos médicos y se especifica que para esos usos ya no se exigirá una licencia excepcional de la Oficina Federal de Sanidad Pública. Por el contrario, el médico encargado del tratamiento puede decidir si receta o no el cannabis. Los médicos están obligados a reunir datos anonimizados en relación con el tratamiento con cannabis y la Oficina Federal de Sanidad Pública debe mantener un registro de esos datos con fines estadísticos y con miras a evaluaciones científicas. 817.

Un comité multidisciplinario creado por el Parlamento de Francia publicó en mayo de 2021 tres informes sobre la reglamentación del cannabis. Los informes se centran en las normativas pertinentes y los efectos de los tres tipos de consumo de cannabis: a)  médico; b) recreativo; y c) para el “bienestar” (sobre todo, consumo de CBD). El comité, integrado por representantes de seis comisiones parlamentarias y 30  parlamentarios de los partidos del Gobierno y de la oposición, celebró 100 audiencias con expertos y profesionales de organizaciones pertinentes en un período de más de un año.

En el informe sobre el consumo de cannabis para fines médicos se analiza el experimento realizado en el país desde marzo de 2021 respecto de la prescripción de productos de cannabis para usos terapéuticos y se proyecta la mirada hacia la aplicación plena del programa para el establecimiento de un nuevo sector en torno al cannabis medicinal. En el informe sobre el uso recreativo se propone un debate nacional sobre cuestiones clave que garantizarían el control estatal del comercio y la protección de las personas jóvenes. En el informe sobre el CBD se exhorta a realizar un análisis amplio de los posibles aspectos legales y se recomienda la creación de un sistema de información, evaluación y reglamentación con miras a garantizar la seguridad del consumidor. 818.

En marzo de 2021, el Gobierno de Malta publicó un libro blanco sobre el cannabis dirigido a reforzar el marco jurídico relativo al “uso responsable del cannabis”. Entre las propuestas principales cabe mencionar la descriminalización de la posesión de hasta 7 g de cannabis (en lugar de 3,5 g) y la autorización del cultivo personal de hasta cuatro plantas para el consumo particular. En el libro blanco también figura una propuesta relativa al establecimiento de una autoridad gubernamental específica encargada de todas las cuestiones relativas al cannabis, y se prevé ofrecer una campaña educativa y capacitación para funcionarios de primera línea, de ser aceptadas dichas propuestas. Se invitó al público a que expresara sus opiniones. 819.

La Junta desea recordar a todas las partes en la Convención de 1961 en su forma enmendada que, en virtud del artículo 4, párrafo c), de la Convención, y con arreglo a lo dispuesto en ella, la producción, la fabricación, la exportación, la importación, la distribución, el comercio, el uso y la posesión de drogas se limitan exclusivamente a fines médicos y científicos, y todas las medidas que autoricen el uso del cannabis con fines no médicos vulneran la obligación jurídica que les incumbe en su calidad de partes en la Convención. 820.

En noviembre de 2020, el Gobierno de Dinamarca publicó su evaluación del programa piloto de cannabis medicinal del país (enero de 2018 a diciembre de 2021). En mayo de 2021, el Parlamento de Dinamarca decidió prolongar por otros cuatro años el programa piloto de prescripción médica del cannabis. Eso significa que todos los médicos pueden seguir recetando productos de cannabis a sus pacientes para tratar las afecciones de salud que consideren oportunas. El Parlamento también decidió prolongar indefinidamente el cultivo y la producción de cannabis medicinal en Dinamarca después de terminado el actual programa piloto. 821.

Ucrania legalizó el uso de algunos productos de cannabis para fines médicos. En abril de 2021, el Gobierno introdujo modificaciones por las que se permite el uso limitado de la nabilona y el nabiximol. Esas drogas están destinadas a reducir el dolor en pacientes gravemente enfermos y se utilizan para tratar los efectos secundarios del tratamiento del cáncer y para aliviar los espasmos musculares de la esclerosis múltiple. Se prevé que en 2021 se aprueben otros proyectos de ley orientados a flexibilizar la normativa del país sobre el cannabis, en particular para autorizar el consumo de cannabis bajo receta con fines médicos, implantar un sistema de reglamentación regulatorio menos rígido para el cultivo de plantas de cannabis con bajo contenido de THC, y establecer una definición clara del CBD como sustancia no sujeta a fiscalización. 126

INFORME DE 2021 JUNTA INTERNACIONAL DE FISCALIZACIÓN DE ESTUPEFACIENTES 822.

Con el objetivo de impulsar la producción y las exportaciones de cannabis medicinal, el Parlamento de Grecia aprobó un nuevo proyecto de ley sobre productos de cannabis medicinal en 2021. Con arreglo al nuevo proyecto de ley, el cannabis medicinal producido por empresas griegas con destino a la exportación estará sujeto únicamente a las leyes y regulaciones del país importador y no se someterá al mismo régimen jurídico que se aplica al cannabis que se vende internamente. 823.

Varios países de la región aprobaron estrategias nacionales sobre drogas tras la aprobación de la Estrategia de la Unión Europea en materia de Lucha contra la Droga 2021–2025. En 2020, Bulgaria aprobó una nueva estrategia nacional de lucha contra las drogas para el período 2020–2024 que abarca cinco esferas de acción principales (reducción de la oferta, reducción de la demanda, aumento de la investigación y modernización del equipo tecnológico, mejoramiento de la coordinación interinstitucional y mejoramiento del marco regulatorio) y contiene indicadores del desempeño para las instituciones que se prevé que contribuyan a la aplicación de la nueva estrategia de la Unión Europea. 826.

4. Cultivo, producción, fabricación y tráfico 833.

El mercado de drogas ilícitas en Europa ha demostrado su elasticidad y adaptabilidad al recuperarse de las breves disrupciones de la oferta de drogas durante la primera ola de restricciones relacionadas con la COVID-19, en la primera mitad de 2020. Los países comunicaron que la oferta ilícita de drogas apenas se vio afectada por la pandemia de COVID-19. Al contrario, al recurrir al tráfico de carga lícito como principal modo de transporte, puesto que estaba exento de las restricciones debidas a la pandemia, los traficantes introdujeron de contrabando más de 100 t de drogas en Suecia en un año, una cantidad muy superior a la estimada anteriormente.

Los traficantes en Francia también se prepararon para el segundo confinamiento a finales de 2020 y evitaron interrupciones en la oferta de drogas ilícitas similares a las experimentadas durante el primer confinamiento, a principios de 2020. Ello se reflejó en las mayores cantidades de cannabis y otras drogas ilícitas incautadas en comparación con el período que abarcó el informe anterior. Entre las tendencias del segundo confinamiento observadas en Francia cabe citar la distribución de drogas en fiestas clandestinas celebradas en locales privados alquilados o en grandes espacios públicos.

NFORME DE 2021 JUNTA INTERNACIONAL DE FISCALIZACIÓN DE ESTUPEFACIENTES 837.

Las grandes incautaciones de cocaína en Europa, sobre todo en Bélgica, España y los Países Bajos, indican que sigue existiendo una fuerte demanda de los consumidores de esa droga en la región y fuera de ella. De acuerdo con el Informe mundial sobre las drogas de 2021 publicado por la UNODC, como ha aumentado la eficiencia de la cadena de suministro de la cocaína, están llegando a la región mayores cantidades de cocaína de más pureza.

El EMCDDA confirma que la potencia de la cocaína ha seguido una trayectoria ascendente en los últimos diez años y ha aumentado en un 57 % entre 2009 y 2019. 838. El tráfico marítimo de cocaína, en particular la explotación del comercio intercontinental de alimentos de América del Sur a Europa, prácticamente no se vio afectado como resultado de las restricciones aplicadas en respuesta a la pandemia de COVID-19. Se observó un cambio hacia el tráfico de remesas de cocaína más grandes, y la costa del mar del Norte sirvió de punto principal de entrada de la cocaína que llegó a Europa, como lo demuestran las constantes incautaciones realizadas en Rotterdam (Países Bajos), la incautación de 7 t en Amberes y la incautación de una remesa de 16 t en Hamburgo (Alemania). Bélgica comunicó incautaciones de cocaína en el puerto de Amberes que constituyeron un tercio del total en toda Europa. 839.

Las incautaciones de cocaína que han tenido lugar recientemente en puertos de Albania, Croacia y Montenegro indican que los traficantes están intentando entrar en la región por nuevas rutas, además de las de Europa Occidental y Noroccidental, sobre todo por puertos de Europa Sudoriental. El puerto de Ploce (Croacia) registró tres incautaciones de cocaína, incluido un caso de media tonelada de cocaína de gran pureza ocultada en un cargamento de plátanos procedente de América del Sur, mientras que el puerto de Durres (Albania) comunicó una incautación de más de 300 kg de la sustancia en junio de  2021. La droga incautada estaba destinada a su posterior contrabando hacia países vecinos por vía terrestre. Montenegro comunicó una incautación en agosto de  2021 de más de 1.500 kg de cocaína en un almacén de Podgorica, que se sospecha que había llegado por barco al puerto de Bar. 840. A juzgar por las grandes incautaciones marítimas de heroína comunicadas, una muestra reciente de la adaptación de los traficantes a la situación provocada por la pandemia ha sido el mayor uso de embarcaciones marítimas para el tráfico de opiáceos, que tradicionalmente se introducían de contrabando en la región por vía terrestre.

En el informe de la Junta sobre precursores correspondiente a 2021 se analizan más detalladamente las últimas tendencias y novedades en el tráfico de precursores sometidos a fiscalización internacional y de sus sustitutos y alternativas no fiscalizados. 843.

El tráfico de cannabis y resina de cannabis persiste en la región y el cannabis sigue siendo la droga más popular en la Unión Europea.

El cultivo ilícito de la planta de cannabis en Europa se mantuvo en niveles similares a los existentes antes de la pandemia, ya que el tráfico de resina de cannabis hacia Europa pasó de la vía terrestre a la marítima.

El cultivo de cannabis en interiores sigue siendo frecuente en la región, según la UNODC. Además, el EMCDDA comunicó que el cultivo doméstico de cannabis continuó en 2020, en parte como consecuencia de la pandemia. Marruecos sigue siendo la principal fuente externa de resina de cannabis que llega a la Unión Europea, mientras que Albania y Macedonia del Norte continúan siendo las principales fuentes de cantidades considerables de cannabis de alta calidad que se introducen de contrabando en países de Europa Occidental y Central. 844.

España sigue siendo un importante punto de entrada de drogas procedentes de África que se introducen de contrabando en Europa, como lo demuestran las grandes cantidades de resina de cannabis incautadas durante

CAPÍTULO III. ANÁLISIS DE LA SITUACIÓN MUNDIAL 129 el período que abarca el informe.

Entre las incautaciones más grandes cabe citar una de más de 7 t de resina de cannabis, que se detectaron en las costas de España en mayo de 2021 y se habían transportado en un remolcador, así como las 15 t de resina de cannabis cargadas en una embarcación procedente de Marruecos que fueron incautadas al este de Fuerteventura en julio de 2021. 845.

Los delincuentes explotaron con fines ilícitos el creciente mercado legítimo de productos de cannabis.

La policía española se incautó en noviembre de 2020 de un total de 372.000 plantas de cannabis procedentes de 52 plantaciones situadas en diferentes ciudades de España, tras una investigación que duró varios meses. Una red empresarial que usaba ventas lícitas de aceite de CBD como fachada cultivaba ilícitamente plantas de cannabis con un contenido de THC prohibido, bajo la apariencia de cultivos de cannabis para fines médicos. 846.

La medicina cannabinoide cambia y salva vidas diariamente Centro Global de Investigación de Cannabinoides

Los pacientes iniciados en la terapia de cannabis medicinal mostraron tasas significativas de interrupción de benzodiacepinas después de su primera visita de seguimiento a su médico que prescribió cannabis, y continuaron mostrando tasas significativas de interrupción a partir de entonces. La interrupción no se asoció con ninguna característica demográfica medida. Los pacientes también informaron una disminución de la angustia diaria debido a sus afecciones médicas después de los cannabinoides recetados. El contenido de CBD y THC del cannabis utilizado no difirió entre los pacientes que continuaron y los que descontinuaron las benzodiacepinas.

La asociación observada entre el uso de cannabis medicinal y la interrupción de la benzodiacepina no debe interpretarse erróneamente como causante, y estos resultados no respaldan las inferencias sobre la sustitución del cannabis medicinal por la terapia con benzodiacepina. La sustitución del cannabis por opioides está respaldada por un creciente cuerpo de evidencia, aunque muchos desafíos e incógnitas limitan la adopción generalizada del consumo de cannabis para esta indicación. 9 , 10 La extrapolación de datos autoinformados sugiere que hay potencialmente tantos canadienses que usan cannabis por sus propiedades sedantes y ansiolíticas, como pacientes que toman sedantes como las benzodiacepinas. 11 , 12El efecto de sustitución del cannabis medicinal también se ha observado con medicamentos para el dolor, la ansiedad, la migraña, la depresión, el dolor crónico y el dolor de cabeza. 10 , 13 , 14

Este estudio no encontró diferencias significativas en las proporciones de CBD y THC en el cannabis utilizado por los pacientes que continuaron y los que descontinuaron las benzodiacepinas. Este estudio no pretendía abordar la relación entre el cannabis y la ansiedad, ni los mecanismos fisiológicos del THC y el CBD. Sin embargo, la revisión de la literatura sobre este tema está justificada, ya que los efectos del cannabis sobre la ansiedad no se comprenden completamente. 15 Estudios en animales han reportado efectos ansiolíticos de la administración total de cannabis. dieciséisLa evidencia animal experimental no puede generalizarse fácilmente al consumo humano porque el uso de la flor de cannabis seca puede exhibir efectos variables. Estos efectos pueden depender de factores como las proporciones e interacciones entre los cannabinoides, la cantidad utilizada y el método de uso. La potencia del cannabis ha aumentado en las últimas dos décadas. El contenido de THC ha aumentado y el contenido de CBD ha disminuido, lo que resulta en un aumento en las relaciones de THC: CBD de 14: 1 en 1995 a 80: 1 en 2014. 17 Estudios anteriores han informado asociaciones de alto contenido de THC / bajo CBD con un mayor riesgo de ansiedad . 18 añosEl CBD y el THC han propuesto efectos contradictorios sobre la ansiedad. El CBD se ha asociado con efectos ansiolíticos independientemente de la dosis, mientras que el THC produce de manera confiable efectos subjetivos de ansiedad, pero parece ser ansiolítico a dosis más bajas y ansiógeno a dosis más altas. 15 , 19 Los estudios preclínicos de CBD han demostrado ser prometedores en el tratamiento de los trastornos de ansiedad. 20 Los modelos animales apoyan una reducción de los síntomas de ansiedad en relación con el trastorno de ansiedad generalizada y el trastorno de estrés postraumático a través del tratamiento con CBD. 21 , 22 Los estudios en humanos y animales sugieren que el CBD puede tener un papel en la atenuación de los efectos del THC, incluida la ansiedad. 15 La asociación observada de la interrupción de las benzodiacepinas con el uso de cannabis medicinal destaca la importancia de una mayor caracterización de las propiedades ansiolíticas del cannabis en el futuro.

El consumo de cannabis medicinal ha aumentado dramáticamente en los últimos años. El número total de canadienses registrados para el cannabis medicinal al 30 de septiembre aumentó de 12,409 en 2014 a 30,537 en 2015 y 98,460 en 2016. 23Las clínicas de Canabo experimentaron un crecimiento similar desde 2014 hasta 2015 con volúmenes de pacientes que se expandieron más del doble cada año. Los datos de Canabo accedidos en octubre de 2016 consistieron principalmente en nuevos pacientes del mismo año calendario. De los 207 pacientes que iniciaron el cannabis medicinal con Canabo antes del 31 de enero de 2016, 61 pacientes no completaron tres visitas antes de la fecha de finalización del estudio. La designación de una ventana de 9 meses para recibir tres visitas de seguimiento puede contribuir a estos 61 pacientes perdidos. Es posible que estos pacientes hayan recibido recetas por más de 3 meses, o hayan usado su cannabis medicinal con menos frecuencia que la discutida con su médico. Se desconocen los motivos de los pacientes para interrumpir el tratamiento clínico y pueden incluir los motivos típicos de pérdida durante el seguimiento de cualquier clínica médica.

Existen varias limitaciones para el estudio actual. Este estudio no está diseñado ni debe usarse para hipotetizar mecanismos fisiológicos para explicar esta asociación observada entre las benzodiacepinas y el cannabis. La metodología de observación retrospectiva y el tamaño de la muestra impiden una inferencia de una relación causal entre las tendencias de consumo de cannabis y benzodiacepinas. Las limitaciones en el tamaño de la muestra también impiden nuestra capacidad de hacer inferencia a partir de la menor proporción de los descontinuadores de benzodiacepinas que los continuadores que informaron que su condición médica afectó su vida todo el tiempo después de tres visitas clínicas. Sin datos confiables de seguridad y evidencia de ensayos aleatorios para esta cohorte, el cannabis no puede recomendarse como una alternativa a la terapia con benzodiacepinas. El análisis retrospectivo de los datos de Canabo preexistentes de los procedimientos operativos estándar de la clínica en curso impide el examen de muchos parámetros potencialmente valiosos para el estudio, como la dosificación de benzodiacepinas, la indicación y la duración del uso, y la información sobre las intenciones de los pacientes con la interrupción. No se utilizó una medida objetiva de la interrupción de las benzodiacepinas para confirmar los datos autoinformados. Los estudios futuros podrían hacer uso de biomarcadores para caracterizar más de cerca la interrupción de las benzodiacepinas. Aunque se informaron proporciones relativas de THC y CBD, los datos no incluyeron la cepa de cannabis o el método de uso. El uso constante de cannabis fue aproximado por los pacientes que regresaron a la clínica tres veces después de la visita inicial. El uso constante se dedujo de los pacientes que regresan constantemente a la clínica. El presente estudio demuestra una asociación entre la terapia de cannabis medicinal y las reducciones en el uso de benzodiacepinas. Hay una escasez fundamental de investigación sobre la efectividad del cannabis como terapia médica, así como los riesgos y beneficios de su uso.24 Los estudios futuros deberían tener como objetivo ampliar la comprensión actual del cannabis y sus posibles aplicaciones médicas.

Conclusión

El cannabis medicinal sigue siendo un tratamiento controvertido pero potencialmente efectivo para pacientes que padecen una variedad de afecciones médicas. Dentro de una cohorte de pacientes iniciados con terapia de cannabis medicinal, una gran proporción interrumpió con éxito su terapia de benzodiacepinas preexistente. Por lo tanto, este estudio apoya la investigación continua del cannabis medicinal e insta a una mayor exploración de su valor terapéutico.

ÁCIDO GRASO ENTRE MEDIOS Y USOS DE ESTO EN EL TRATAMIENTO DEL TRASTORNO DE ADICCIÓN Y CONDICIONES RELACIONADAS CON LA ADICCIÓN.

La presente invención está dirigida a una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo para su uso en el tratamiento de un paciente que padece cualquier tipo de trastorno de adicción, trastorno por abuso de sustancias, incluyendo cualquier afección y síntoma asociado al mismo y incluyendo síndrome de abstinencia y adicción a recaídas durante y después de un tratamiento de rehabilitación de dicho paciente.

Mechoulam, Raphael (Jerusalén, IL)
Di Marzo, Vincenzo (Napoli, IT)
Piscitelli, Fabiana (Mondragone (CE), IT)
Lichtman, Aron H. (Henrico, VA, EE. UU.)
Damaj, Imad M. (North Chesterfield, VA) , EE. UU.)
Parker, Linda (Campbell River, CA)
Yaka, Rami (Kfar Uria, IL)

Numero de aplicacion: 16/613213

Fecha de publicación: 09/04/2020

Fecha de presentación: 22/05/2018

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Cesionario:Yissum Research Development Company de la Universidad Hebrea de Jerusalén Ltd. (Jerusalén, IL) VIRGINIA COMMONWEALTH UNIVERSITY (Richmond, VA, EE. UU.)

UNIVERSITY OF GUELPH (Guelph, CA)

Clases internacionales:

A61K31 / 20 ; A61P25 / 32 ; A61P25 / 34 ; A61P25 / 36

Abogado, Agente o Firma:

Pearl Cohen Zedek Latzer Baratz LLP (1500 Broadway 12th Floor, Nueva York, NY, 10036, EE. UU.)Reclamación (es:1. 1 .- 42 . (cancelado)

43. Un método para tratar al menos uno de los trastornos de adicción, trastorno de abuso, síndrome de abstinencia durante una rehabilitación o desintoxicación del tratamiento de adicción a sustancias abusivas, adicción a recaídas durante o después de la rehabilitación o desintoxicación del tratamiento de adicción a sustancias abusivas, incluyendo cualquier condición y síntoma asociado con el mismo en un paciente que padece el mismo, dicho método comprende administrar a dicho paciente una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo.

44. El método de la reivindicación 43, en el que dicho resto de ácido graso se selecciona de un resto de ácido graso saturado, un resto de ácido graso monoinsaturado y un resto de ácido graso poliinsaturado.

45. El método de la reivindicación 43, en el que dicho aminoácido se selecciona de glicina, dimetilglicina, alanina, serina, cisteína, tirosina y fenilalanina.

46. El método de la reivindicación 43, en el que dicho amino ácido es sustituido por al menos un grupo seleccionado de lineal o ramificado -C 1 -C 6 alquilo, lineal o ramificado -C 2 -C 6 alquenilo, lineal o ramificado -C 2 - C 6 alquinilo, -OH y -O (C1 -C 10 alquilo).

47. El método de la reivindicación 43, en el que dicho amino ácido es sustituido por al menos uno lineal o ramificado -C 1 -C 6 alquilo.

48. El método de la reivindicación 43, en el que dicho resto de ácido graso está sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -C 1 -C 6 alquilo, -OH, -O (C 1 -C 10 alquilo), -SH y -S ( C 1 -C 10 alquilo).

49. El método de la reivindicación 43, en el que dicho resto de ácido graso está sustituido con al menos un -C 1 -C6 alquilo.

50. El método de la reivindicación 43, en el que dicha amida de ácido graso de un aminoácido es un compuesto de fórmula general (I), que incluye un estereoisómero y una sal del misma la que R 1 se selecciona de lineal o ramificado -C 13 -C 22 alquilo, lineal o ramificado -C 13 -C 22 alquenilo y lineal o ramificado -C 13 -C 22 alquinilo; opcionalmente sustituido con al menos un grupo seleccionado de -C 1 -C 6 alquilo lineal o ramificado , -OH, -O ( alquilo C 1 -C 10 ), -SH y -S ( alquilo C 1 -C 10 ); R 2 y R 3 se seleccionan independientemente de H, alquilo lineal o ramificado -C 1 -C 6 , lineal o ramificado-C2 -C 6 alquenilo, lineal o ramificado -C 2 -C 6 alquinilo; cada uno opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH, -SH, -O (C 1 -C 6 alquilo), fenilo y fenol; con la condición de que al menos uno de R 2 y R 3 sea ​​diferente de H.

51. Un método de la reivindicación 43, en el que dicha adicción es adicción a las drogas, adicción al cigarrillo, adicción al alcohol, adicción a la comida, adicción al comportamiento y cualquier combinación de las mismas.

52. Un método de la reivindicación 43, en el que dicha adicción se selecciona de adicción a la nicotina, adicción a los opioides, adicción a las drogas, adicción a las drogas para el dolor, adicción a la cocaína, adicción al comportamiento y cualquier combinación de las mismas.

53. Un método de la reivindicación 43, en el que dicha sustancia es una droga, un cigarrillo, una bebida alcohólica, comida y cualquier combinación de los mismos.

54. Un método de la reivindicación 43, en el que dicha sustancia se selecciona de nicotina, opioide, cocaína, alcohol, alimentos, analgésicos y cualquier combinación de los mismos.

Descripción:

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Los fumadores de cigarrillos con daño inducido por lesión cerebral traumática (TBI) en la pantalla de la corteza insular mostraron el abandono de la adicción a la nicotina (Naqvi et al, 2007; Naqvi et al. 2014). Donvito y col. sometió a ratones anestesiados al modelo de caída de peso de TBI y cosechó la corteza insular, el hipocampo y el hipotálamo 24 horas después. Usando técnicas de lipoomía dirigida, mostraron aumentos profundos en OlGly en la corteza insular, pero no en el hipocampo o el hipotálamo de ratones con daño cerebral, no en ratones simulados. OlGly no produjo ni una preferencia de lugar ni una aversión de lugar, pero interfirió tanto con una preferencia de lugar inducida por nicotina como con respuestas de retirada precipitadas reducidas y una aversión de lugar inducida por retirada en ratones dependientes de nicotina.

Otro trastorno por abuso de drogas con un costo considerable para la sociedad y el individuo es la adicción a los opiáceos. De los 21.5 millones de estadounidenses mayores de 12 años que tenían un trastorno por uso de sustancias en 2014, 1.9 millones tenían un trastorno por uso de sustancias que involucra analgésicos recetados y 586,000 tenían un trastorno por uso de sustancias que involucra heroína (National Institute on Drug Abuse 2015). La retirada de los opiáceos es una fuerza impulsora en el mantenimiento de la adicción a los opiáceos (por ejemplo, Koob, 2009a, b). La abstinencia de morfina (MWD) se puede producir al terminar la exposición crónica a la morfina o al administrar un antagonista de los opiáceos a los animales pretratados con morfina. Incluso después de una sola exposición a una dosis alta de morfina, la administración de naloxona varias horas después produce síntomas de abstinencia en humanos (Heishman et al, 1990; June et al, 1995) y otros animales (Eisenberg, 1982; Martin y Eades, 1964). El retiro es evidente no solo por los síntomas conductuales de la abstinencia, sino también por la capacidad de dicho retiro de servir como un estímulo motivador aversivo. Parker y col. (Parker y Joshi, 1998; Parker et al., 2002) demostraron que las propiedades aversivas de la MWD precipitada con naloxona eran evidentes hasta 48 h. después de una sola inyección de morfina, pero no de solución salina, en un paradigma de aversión al lugar condicionado (CPA).

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

La presente invención proporciona así una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo para usar en el tratamiento de un paciente que padece un trastorno de adicción que incluye cualquier afección y síntoma asociado con el mismo.

La presente invención proporciona así una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo para usar en el tratamiento del trastorno por abuso de sustancias, que incluye afecciones y síntomas asociados con el mismo.

En otro aspecto, la invención proporciona una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo para usar en el tratamiento de un paciente que padece una adicción a una sustancia que incluye cualquier trastorno, afección y síntoma asociado con el mismo.

Debe entenderse que el término “adicción” o “trastorno de adicción” incluye una enfermedad primaria y crónica de recompensa cerebral, motivación, memoria y circuitos relacionados. El término se refiere tanto a estímulos / conductas de búsqueda compulsiva como a dependencia de abuso de sustancias. Los términos “adicción a una sustancia” y / o “trastorno por abuso de sustancias” y / o “trastorno por dependencia de sustancias” y / o “dependencia a una sustancia” se incluyen en el trastorno de adicción general y se relacionan específicamente con la dependencia de un sujeto a un Sustancia particular o sustancias que equivalen a un trastorno de adicción como se definió anteriormente.

Los comportamientos de búsqueda compulsiva incluyen, entre otros, juegos de azar, adicción al sexo, adicción a las compras, adicción a los comportamientos compulsivos (como la limpieza excesiva y otros comportamientos compulsivos generalmente en el espectro del TOC) y cualquier combinación de los mismos.

Las adicciones al abuso de sustancias incluyen, entre otras, la adicción a las drogas (incluidos, entre otros, los opiáceos, como la heroína u otros derivados de la morfina, la cocaína, las anfetaminas, el cannabis, las drogas adictivas de cualquier tipo, incluidos, entre otros, agentes inductores del sueño, agentes para aliviar el dolor , antihistamínicos, etc.), tabaquismo, consumo de alcohol, consumo de alimentos y cualquier combinación de los mismos.

Sin estar atados a la teoría, la adicción afecta la neurotransmisión y las interacciones dentro de las estructuras de recompensa del cerebro, incluidos el núcleo accumbens, la corteza cingulada anterior, el prosencéfalo basal y la amígdala, de modo que las jerarquías motivacionales se alteran y los comportamientos adictivos, que pueden o no incluir alcohol y otro uso de drogas, suplanta conductas sanas relacionadas con el cuidado personal. La adicción también afecta la neurotransmisión y las interacciones entre los circuitos corticales e hipocampales y las estructuras de recompensa cerebral, de modo que el recuerdo de exposiciones previas a recompensas (como alimentos, sexo, alcohol y otras drogas) conduce a una respuesta biológica y conductual a señales externas, a su vez desencadenando antojo y / o participación en comportamientos adictivos.

La adicción se caracteriza por la incapacidad de abstenerse consistentemente de una sustancia o patrones de comportamiento, control de comportamiento deteriorado, ansia de sustancia o experiencia / comportamiento gratificante, disminución del reconocimiento de problemas significativos con el comportamiento del sujeto y la relación interpersonal; y respuesta emocional disfuncional. El poder de las señales externas para desencadenar el antojo y el uso de drogas, así como para aumentar la frecuencia de participación en otros comportamientos potencialmente adictivos, también es una característica de la adicción, ya que el hipocampo es importante en la memoria de experiencias eufóricas o disfóricas anteriores, y con la amígdala es importante para que la motivación se concentre en seleccionar comportamientos asociados con estas experiencias pasadas.

El riesgo persistente y / o la recurrencia de la recaída, después de períodos de abstinencia, es otra característica fundamental de la adicción. Esto se puede desencadenar por la exposición a sustancias y comportamientos gratificantes, por la exposición a señales ambientales de uso y por la exposición a factores estresantes emocionales que provocan una mayor actividad en los circuitos de estrés cerebral.

Algunos de los síntomas asociados con la adicción incluyen, por ejemplo, deterioro en el funcionamiento ejecutivo, problemas con la percepción, el aprendizaje, el control de los impulsos, la compulsividad y el juicio, una menor disposición para cambiar sus comportamientos disfuncionales, muestran una aparente falta de apreciación de la magnitud de los problemas acumulativos. y complicaciones Los síntomas adicionales incluyen aspectos de los comportamientos, cogniciones, emociones e interacciones de una persona con otros, incluida la capacidad de una persona para relacionarse con miembros de su familia, miembros de su comunidad, su propio estado psicológico y cosas que trascienden su experiencia diaria. .

a pesar de la presencia de problemas físicos o psicológicos persistentes o recurrentes que pueden haber sido causados ​​o exacerbados por el uso de sustancias y / o comportamientos adictivos relacionados, el estrechamiento del repertorio conductual se centra en recompensas que son parte de la adicción; y una aparente falta de capacidad y / o disposición para tomar medidas consistentes y de mejora a pesar del reconocimiento de los problemas.

Los síntomas cognitivos asociados con la adicción pueden incluir: preocupación por el uso de sustancias; evaluaciones alteradas de los beneficios y perjuicios relativos asociados con las drogas o los comportamientos gratificantes; y la creencia inexacta de que los problemas experimentados en la vida de uno son atribuibles a otras causas en lugar de ser una consecuencia predecible de la adicción.

Los síntomas emocionales asociados con la adicción incluyen: aumento de la ansiedad, disforia y dolor emocional; mayor sensibilidad a los factores estresantes asociados con el reclutamiento de sistemas de estrés cerebral, de modo que "las cosas parecen más estresantes" como resultado; y dificultad para identificar los sentimientos, distinguir entre los sentimientos y las sensaciones corporales de excitación emocional, y describir los sentimientos a otras personas (a veces denominadas alexitimia).

Como la adicción es una enfermedad crónica, los períodos de recaída, que pueden interrumpir los períodos de remisión, son una característica común de la adicción. También es importante reconocer que el retorno al uso de drogas o la búsqueda patológica de recompensas no es inevitable.

Las formas cualitativas en que el cerebro y el comportamiento responden a la exposición a las drogas y la participación en comportamientos adictivos son diferentes en las etapas posteriores de la adicción que en las etapas anteriores, lo que indica una progresión que puede no ser manifiestamente evidente.

La invención proporciona además un método para tratar el trastorno de adicción que incluye cualquier afección y síntoma asociado con el mismo en un paciente que padece el mismo, dicho método comprende administrar a dicho paciente una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo.

En otro aspecto, la invención proporciona un método para tratar el trastorno por abuso de sustancias, que incluye afecciones y síntomas asociados con el mismo en un paciente que padece el mismo, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo .

En otro aspecto más, la invención proporciona un método para tratar la adicción a una sustancia que incluye cualquier trastorno, afección y síntoma asociado con la misma en un paciente que la padece, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo.

En algunas realizaciones, dicha sustancia es una droga (que incluye estimulantes como cocaína y heroína, barbitúricos, nicotina, drogas para aliviar el dolor, drogas inducidas por el sueño), un cigarrillo, bebidas alcohólicas, alimentos y cualquier combinación de los mismos.

En algunas realizaciones, dicha adicción es la adicción a las drogas (incluidas las drogas para aliviar el dolor, los opioides, las drogas que inducen el sueño, etc.), la adicción al cigarrillo (también la adicción a la nicotina), la adicción al alcohol, la adicción a los alimentos, la adicción al comportamiento (incluido el comportamiento del TOC de cualquier tipo, sexo). adicción, narcolepsia, etc.) y cualquier combinación de las mismas.

En algunas realizaciones, dicha adicción es adicción a la nicotina. En otras realizaciones, dicha adicción es la adicción a los opioides (sustancias que actúan sobre los receptores opioides que producen efectos similares a la morfina).

En algunas realizaciones, dicha sustancia es una droga, un cigarrillo, una bebida alcohólica, comida y cualquier combinación de los mismos. En realizaciones adicionales, dicha sustancia es nicotina. En otras realizaciones, dicha sustancia es un opioide.

para disminuir la severidad o curar la adicción y el comportamiento adictivo, para mejorar la recuperación, o para prevenir la forma de adicción, para disminuir la frecuencia e intensidad de la recaída de la adicción, para mantener períodos de remisión de la adicción y el comportamiento adictivo, para optimizar el nivel del sujeto de funcionamiento durante los períodos de remisión; y cualquier combinación de lo anterior.

La invención proporciona además una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo para su uso en el tratamiento de un paciente que padece el síndrome de abstinencia durante una rehabilitación o desintoxicación del tratamiento de adicción a sustancias abusivas.

Cuando se hace referencia al "síndrome de abstinencia durante una rehabilitación o desintoxicación del tratamiento de adicción a sustancias abusivas", debe entenderse que se relaciona con cualquier síntoma que ocurra en un paciente que se somete a un tratamiento de rehabilitación o desintoxicación durante el cual hay un uso de interrupción total o parcial o dicha sustancia abusiva o reducción de la dosis de dicha sustancia abusiva.

En otro aspecto, la invención proporciona una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo para usar en el tratamiento de un paciente que sufre adicción a recaídas durante o después de la rehabilitación o desintoxicación del tratamiento de adicción a sustancias abusivas.

Al referirse a la "adicción a la recaída durante o después de la rehabilitación o la desintoxicación del tratamiento de adicción a sustancias abusivas" se debe entender que se relaciona con el resultado de la transgresión durante o después de una rehabilitación o desintoxicación del tratamiento de adicción a sustancias abusivas.

En algunas realizaciones, dicha adicción es adicción a la nicotina. En otras realizaciones, la adicción a la ayuda es la adicción a los opioides. En otras realizaciones, dicha adicción es adicción a las drogas. En realizaciones adicionales, dicha adicción es la adicción a las drogas analgésicas (incluida la adicción a las drogas analgésicas, la adicción a las drogas usadas para reducir el dolor, también conocida como adicción a las drogas analgésicas). En realizaciones adicionales, dicha adicción es la adicción a las drogas analgésicas. En otras realizaciones, dicha adicción es adicción a la cocaína. En realizaciones adicionales, dicha adicción es adicción conductual (que incluye pero no se limita a: adicción a comer, adicción a beber, vómitos, sexo, compras, juegos, comportamientos obsesivos compulsivos, juegos de azar, etc.).

En algunas realizaciones, dicha sustancia se selecciona de un fármaco, un cigarrillo, bebida alcohólica, comida y cualquier combinación de los mismos. En algunas realizaciones, dicha sustancia es nicotina. En otras realizaciones, dicha sustancia es un opioide. En realizaciones adicionales, dicha sustancia es cocaína. En realizaciones adicionales, dicha sustancia es alcohol. En realizaciones adicionales, dicha sustancia es alimento. En realizaciones adicionales, dicha sustancia es un fármaco analgésico.

La invención proporciona además un método para tratar a un paciente que padece síndrome de abstinencia durante una rehabilitación o desintoxicación del tratamiento de adicción a sustancias abusivas, comprendiendo dicho método administrar a dicho paciente una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo.

La invención cubre además un método para tratar a un paciente que padece adicción a una recaída durante o después de la rehabilitación o desintoxicación del tratamiento de adicción a sustancias abusivas, dicho método comprende administrar a dicho paciente una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo.

Como se usa en el presente documento, el término "amida de ácido graso de un aminoácido" pretende abarcar un compuesto logrado mediante la conjugación de un resto de ácido graso (que tiene la fórmula general -C (= O) R 1 , en la que R 1 es como se define en el presente documento ) y un resto de aminoácidos (que tiene la fórmula general -NHCR 2 R 3 C (= O) OH, en la que R 2 y R 3 son como se definen en la presente memoria) a través de la formación de un enlace amídico entre el átomo de nitrógeno del resto de aminoácidos (—NHCR 2 R 3 C (═O) OH) y el átomo carbonílico (—C (═O) R 1) del resto de ácido graso. Debe entenderse que aunque los compuestos de la invención se denominan generalmente como conjugado de un resto de ácido graso y un resto de aminoácido, el conjugado de la invención puede formarse a partir de una variedad de precursores, empleando un sintético de uno o varios pasos metodologías

Cuando se hace referencia a un "resto de ácido graso", debe entenderse que abarca un resto de acilo derivable de un ácido graso, es decir, generalmente de la forma R 1 C (= O) -, en donde R 1 representa la cadena alifática (saturada o insaturada) ) del ácido graso correspondiente, y en el que el punto de unión del resto de ácido graso al resto de aminoácido de la amida de ácido graso es a través del átomo de carbono carbonilo del resto de ácido graso.

Como se usa en el presente documento, el término "ácido graso" pretende abarcar un ácido monocarboxílico que tiene una cadena alifática ("cola"), en el que dicha cadena alifática puede ser saturada, monoinsaturada (que tiene un enlace insaturado en cualquier lugar de la cadena alifática) o poliinsaturado (que tiene al menos dos enlaces insaturados en cualquier parte de la cadena alifática). Un enlace insaturado en la cadena alifática puede ser un enlace doble (en la configuración cis y / o trans) o triple. La longitud de la cadena alifática (ya sea saturada, monoinsaturada o poliinsaturada) de un ácido graso puede variar entre 10 y 30 o, en algunas realizaciones, entre 13 y 22 átomos de carbono. Los ácidos grasos pueden derivarse de una fuente natural (ya sea de origen animal o vegetal), fuente sintética o fuente semisintética.

Ejemplos no limitantes de ácidos grasos saturados son ácido láurico, ácido mirístico, ácido palmítico y ácido esteárico. Ejemplos no limitantes de ácidos grasos monoinsaturados son el ácido miristoleico, el ácido palmitoleico y el ácido oleico. Ejemplos no limitantes de ácidos grasos poliinsaturados son el ácido linoleico, el ácido α-linolénico, el ácido araquidónico, el ácido eicosapentaenoico, el ácido erúcico y el ácido docosahexaenoico.

En algunas realizaciones, dicho resto de ácido graso de una amida de ácido graso se selecciona de un resto de ácido graso saturado (es decir, R 1 es un hidrocarburo que consiste solo en enlaces saturados únicos), un resto de ácido graso monoinsaturado (es decir, R 1 es un hidrocarburo que comprende un enlace insaturado, ya sea un enlace doble o triple) y un resto de ácido graso poliinsaturado (es decir, R 1 es un hidrocarburo que comprende al menos dos enlaces insaturados, cada uno independientemente un enlace doble o triple). En otras realizaciones de la invención, el resto de ácido graso es un resto de ácido graso oleoil (CH 3 (CH 2 ) 7 CH = CH (CH 2 ) 7C (= O) -), es decir, derivado del ácido oleico correspondiente.

En algunas otras realizaciones más, dicho resto de ácido graso está sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -C 1 -C 6 alquilo, -OH, -OR ', -SH y -SR ", donde R' y R" son cada uno independientemente recta o ramificado -C 1 -C 6 alquilo. En otras realizaciones, dicho resto de ácido graso está sustituido con al menos un lineal o ramificado -C 1 -C 6 alquilo. En otras realizaciones, dicho resto de ácido graso está sustituido con al menos dos alquilo -C 1 -C 6 lineal o ramificado . En aún otras realizaciones, dicho al menos un C 1 -C 6 alquilo es metilo.

En realizaciones adicionales, dicha al menos una sustitución está en al menos una de las posiciones α o β de dicho resto de ácido graso. Como se conoce en la técnica, la "posición α de dicho resto de ácido graso" es el átomo de carbono en la cadena alifática del resto de ácido graso que está directamente adyacente al átomo de carbono carbonílico del resto de ácido graso; la "posición β de dicho resto de ácido graso" es el átomo de carbono en la cadena alifática del resto de ácido graso que es el segundo átomo de carbono adyacente al átomo de carbono carbonílico del resto de ácido graso.

En algunas realizaciones, una amida de ácido graso de la invención se sustituye en la posición α del resto de ácido graso. En otras realizaciones, una amida de ácido graso de la invención se sustituye en la posición β del resto de ácido graso. En realizaciones adicionales, una amida de ácido graso de la invención está sustituida en las posiciones α y β del resto de ácido graso.

Cuando se hace referencia a un "resto de aminoácido", debe entenderse que abarca un radical derivable de un aminoácido, es decir, generalmente es de la fórmula -NHCR 2 R 3 COOH, en donde el punto de unión de dicho resto de aminoácido a un ácido graso el resto, como se define en el presente documento, es a través de la amina del resto aminoácido, como se explicó anteriormente.

El "aminoácido" es un aminoácido (es decir, alfa-aminoácido o beta-aminoácido) como se conoce en la técnica. En algunas realizaciones, el resto de aminoácido se deriva de un aminoácido de la fórmula general H 2 NCR 2 R 3 COOH, en donde R 2 y R 3son como se definieron anteriormente. Ejemplos no limitantes de aminoácidos que corresponden al resto de aminoácidos de un compuesto definido en el presente documento son alanina, asparagina, aspartato, cisteína, glutamato, glutamina, glicina, dimetilglicina, prolina, serina, tirosina, arginina, histidina, isoleucina, leucina, lisina, metionina, fenilalanina, treonina, triptófano y valina. Un aminoácido como se usa en el presente documento puede derivarse de una fuente natural, fuente sintética o semisintética. Un aminoácido como se usa en el presente documento también puede estar en la configuración D o L. En algunas realizaciones, un aminoácido es un L-aminoácido.

En algunas realizaciones, dicho resto de aminoácido se selecciona de serina, glicina, dimetilglicina, alanina, cisteína, tirosina y fenilalanina. En otras realizaciones, dicho resto de aminoácido es serina.

En algunas realizaciones, de la invención dicho resto de ácido graso está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -C 1 -C 6 alquilo, -OH, -O (C 1 -C 10 alquilo), -SH y -S (C 1 - C 10 alquilo); y el radical amino ácido está opcionalmente sustituido con un grupo seleccionado entre -C 1 -C 6 alquilo, -OH y -O (C 1 -C 10 alquilo), fenilo y fenol.

En realizaciones adicionales, dicho resto de aminoácido no está sustituido.

En todavía otras realizaciones, dicho amino resto ácido está sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -C 1 -C 6 alquilo, -OH y -O (C 1 -C 10 alquilo), en el que R 3 es -C 1 -C 6 alquilo. En otras realizaciones, dicho aminoácido está sustituido con al menos un alquilo -C 1 -C 6 . En otras realizaciones, dicho amino ácido es sustituido por al menos dos -C 1 -C 6 alquilo. En realizaciones adicionales, dichos grupos -C 1 -C 6 alquilo es metilo. En realizaciones adicionales adicionales, dicha sustitución está en la posición α de dicho resto de aminoácido.

La "posición α de dicho resto de aminoácidos" es el átomo de carbono en el resto de aminoácidos que está directamente adyacente al átomo de carbono de carbonilo del resto de aminoácidos.

En algunas realizaciones adicionales, dicho resto de aminoácido se selecciona de un resto de serina, cisteína, glicina, dimetilglicina, alanina, tirosina y fenilalanina. En algunas realizaciones, dicho amino resto ácido está sustituido con al menos un grupo seleccionado de entre recta o -C ramificado 1 -C 6 alquilo, o ramificado -C recta 2 -C 6 alquenilo o ramificado -C recta 2 -C 6 alquinilo, -OH, y -O (C 1 -C 10 alquilo).

En algunas otras realizaciones, dicho aminoácido está sustituido con al menos un alquilo -C 1 -C 6 . En otras realizaciones, dicho amino ácido es sustituido por al menos dos -C 1 -C 6 alquilo. En todavía realizaciones adicionales, dichos grupos -C 1 -C 6 alquilo es metilo. En algunas realizaciones, dicha sustitución está en la posición α de dicho resto de aminoácido.

En algunas realizaciones, dicho resto de ácido graso está sustituido con al menos un grupo seleccionado entre -C 1 -C 6 alquilo, -OH, -O (C 1 -C 10 alquilo), -SH y -S (C 1 -C 10 alquilo). En realizaciones adicionales, dicho resto de ácido graso está sustituido con al menos un alquilo -C 1 -C 6 . En algunas realizaciones, al menos un C 1 -C 6 alquilo es metilo. En realizaciones adicionales, dicha al menos una sustitución está en al menos una de las posiciones α o β de dicho resto de ácido graso.

En algunas realizaciones, una amida de ácido graso de la invención es un compuesto de fórmula general (I), que incluye un estereoisómero y una sal del mismo:

En la que R 1 se selecciona de lineal o ramificado -C 13 -C 22 alquilo, lineal o ramificado -C 13 -C 22 alquenilo y lineal o ramificado -C 13 -C 22 alquinilo; opcionalmente sustituido por al menos un grupo seleccionado entre -C 1 -C 6 alquilo, -OH, -O (C 1 -C 10 alquilo), -SH y -S (C 1 -C 10 alquilo); R 2 y R 3 se seleccionan independientemente de H, alquilo lineal o ramificado -C 1 -C 6 , lineal o ramificado-C 2 -C6 alquenilo, lineal o ramificado -C 2 -C 6 alquinilo; cada uno opcionalmente sustituido por al menos un grupo -OH, -SH, -O (C 1 -C 6 alquilo), fenilo y fenol; siempre que al menos uno de R 2 y R 3 sea ​​diferente de H.

En algunas realizaciones, R 2 es lineal o ramificado -C 1 -C 6 alquilo. En otras realizaciones, R 3 es lineal o ramificado -C 1 -C 6 alquilo. En realizaciones adicionales, R 2 y R 3 son cada uno independientemente -C 1 -C 6 alquilo. En todavía otras realizaciones, dichos grupos -C 1 -C 6 alquilo es metilo. En algunas realizaciones, R 1 es un grupo -C lineal o ramificada 13 -C 22 alquenilo. En algunas realizaciones, dicho recto o ramificado -C 13 -C 22alquenilo comprende entre 1 a 6 dobles enlaces.

El término "estereoisómero", como se usa en el presente documento, pretende abarcar un isómero que posee una constitución idéntica a un estereoisómero correspondiente, pero que difiere en la disposición de sus átomos en el espacio del estereoisómero correspondiente. Por ejemplo, los estereoisómeros pueden ser enantiómeros, diastereómeros y / o isómeros cis-trans (E / Z). Debe entenderse que una composición que comprende una amida de ácido graso de la invención puede comprender enantiómeros individuales, diastereómeros individuales así como mezclas de los mismos en cualquier proporción (por ejemplo, mezclas racémicas, mezclas no racémicas, mezclas de al menos dos diastereómeros, etc.) ) Además, la invención abarca cualquier estereoisómero de una amida de ácido graso de la invención logrado a través del metabolismo in vivo o in vitro, o por cualquier tipo de derrota sintética.

El término "sal", como se usa en el presente documento, pretende abarcar cualquier sal lograda por adición de ácido o base. En algunas realizaciones, la sal es una sal de adición de ácido obtenida por protonación de una amida de ácido graso de la invención (por ejemplo, en el resto amídico). En otras realizaciones, la sal es una sal de adición de base obtenida por desprotonación de un protón de la amida de ácido graso de la invención (por ejemplo, del resto ácido, es decir, -COOH de la amida de ácido graso). El contraión que forma una sal de una amida de ácido graso de la invención puede, de manera no limitativa, incluir cationes inorgánicos u orgánicos, que en algunas realizaciones son farmacéuticamente aceptables, tales como cationes de metales alcalinos, por ejemplo, cationes de potasio o sodio, metales alcalinotérreos. cationes tales como magnesio o calcio, o cationes de amonio que incluyen, por ejemplo,

El término "alquilo" pretende abarcar un radical hidrocarbonado saturado lineal (no ramificado), ramificado o cíclico monovalente. Cuando se hace referencia a “C 1 -C 6 alquilo” se debe entender que abarca cualquier alquilo lineal o ramificado que tiene 1, átomos de 2, 3, 4, 5, o 6 de carbono. Ejemplos no limitativos de C 1 -C 6alquilo incluyen metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, 2-butilo, 3-butilo, n-isobutilo, 2-isobutilo, n-pentilo, 2-pentilo, 3-pentilo, 2-metilbutilo, 2-dimetilpropilo, n-hexilo, 2-hexilo, 3-hexilo, 2-metilpentilo, 3-metilpentilo, 2,3-dimetilbutilo, 2,2-dimetilbutilo, 2-metil-2-etil-propilo, ciclobutilo, 1- metil-ciclobutilo, 2-metil-ciclobutilo, 1,1-dimetil-ciclobutilo, 1,2-dimetil-ciclobutilo, 2,2-dimetil-ciclobutilo, metil-1-ciclobutilo, 1-ciclobutil-etilo, 2-ciclobutilo- etilo, ciclopentilo, 1-metil-ciclopentilo, 2-metil-ciclopentilo. Del mismo modo, cuando se hace referencia a “-C 10 -C 30 alquilo” se debe entender que abarca cualquier alquilo lineal o ramificado que tiene un radical 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 , 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29 30 átomos de carbono. Del mismo modo, cuando se hace referencia a "—C11 -C 20 alquilo”se debe entender que abarca cualquier lineal o ramificado radical alquilo que tiene 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 átomos de carbono. De manera similar, cuando se hace referencia a " -alquilo C 13 -C 22 ", debe entenderse que abarca cualquier radical alquilo lineal o ramificado que tiene 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 átomos de carbono.

El término "alquenilo" pretende abarcar una cadena de hidrocarburo lineal (no ramificada) o ramificada que tiene al menos un doble enlace. Un doble enlace puede estar entre dos átomos de carbono de la cadena alquenilo y puede estar en la configuración cis o trans (o E o Z). Un doble enlace de un alquenilo puede ser no conjugado o conjugado a otro grupo insaturado. Cuando se hace referencia a “-C 13 -C 22 alquenilo” se debe entender que abarca cualquier alquenilo lineal o ramificado que tiene un radical 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 átomos de carbono. De manera similar, cuando se hace referencia a " -alquenilo C 11 -C 20 ", debe entenderse que abarca cualquier radical alquenilo lineal o ramificado que tiene 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 átomos de carbono. Del mismo modo, cuando se hace referencia a "—C10 -C 30 alkeyl”se debe entender que abarca cualquier alquilo lineal o ramificado que tiene un radical 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 , 26, 27, 28, 29 30 átomos de carbono

El término "alquinilo" pretende abarcar una cadena de hidrocarburo lineal (no ramificada) o ramificada que tiene al menos un triple enlace. El triple enlace puede estar entre dos átomos de carbono de la cadena alquinilo. El triple enlace de un alquinilo puede ser no conjugado o conjugado a otro grupo insaturado. Cuando se hace referencia a “-C 13 -C 22 alquinilo” se debe entender que abarca cualquier alquinilo lineal o ramificado que tiene un radical 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22 átomos de carbono. De manera similar, cuando se hace referencia a "-alquinilo C 11 -C 20 ", debe entenderse que abarca cualquier radical alquinilo lineal o ramificado que tiene 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20 átomos de carbono. Del mismo modo, cuando se hace referencia a "—C 10 -C 30alquinilo ”debe entenderse que abarca cualquier radical alquilo lineal o ramificado que tiene 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27 , 28, 29 30 átomos de carbono.

Debe entenderse que el término "fenilo" significa el grupo cíclico aromático que tiene la fórmula C 6 H 5 . Debe entenderse que el término "fenol" significa el grupo aromático que tiene la fórmula C 6 H 4 OH, en el que dicho grupo -OH puede estar sustituido en cualquier punto del anillo cíclico.

Algunos de los términos definidos anteriormente pueden aparecer más de una vez en las fórmulas estructurales, y en tal caso cada término se definirá independientemente del otro.

El término "opcionalmente sustituido" como se usa en el presente documento significa que los grupos en cuestión están sin sustituir o sustituidos con uno o más de los sustituyentes especificados. Cuando los grupos en cuestión están sustituidos con más de un sustituyente, los sustituyentes pueden ser iguales o diferentes.

En otro aspecto, la invención abarca una composición farmacéutica que comprende una amida de ácido graso como se describe en el presente documento que incluye cualquier estereoisómero y sal del mismo. La invención proporciona además una composición farmacéutica que comprende al menos una amida de ácido graso como se describe en el presente documento que incluye cualquier estereoisómero y sal del mismo, en combinación con al menos otro agente terapéutico. La invención proporciona además el uso de una amida de ácido graso descrita en el presente documento para la preparación de una composición farmacéutica.

La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende una amida de ácido graso descrita en el presente documento en combinación (por ejemplo, mezcla) con un auxiliar farmacéuticamente aceptable, y opcionalmente al menos un agente terapéutico adicional. El auxiliar debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composición y no perjudicial para los destinatarios de la misma.

Las composiciones farmacéuticas incluyen aquellas adecuadas para administración o administración oral, rectal, nasal, tópica (incluyendo transdérmica, bucal y sublingual), vaginal o parenteral (incluyendo subcutánea, intramuscular, intravenosa e intradérmica) a través de un implante.

En algunas realizaciones, una composición farmacéutica descrita en el presente documento es una composición transdérmica. En algunas otras realizaciones, dicha amida de ácido graso descrita en el presente documento se administra a un paciente usando una formulación transdérmica. En algunas realizaciones, dicha formulación / composición transdérmica emplea el uso de un parche dérmico.

En algunas realizaciones, una composición farmacéutica descrita en el presente documento es una composición nasal. En algunas otras realizaciones, dicha amida de ácido graso descrita en el presente documento se administra a un paciente usando una formulación nasal. En algunas realizaciones, dicha formulación / composición nasal emplea el uso de un dispositivo de administración (por ejemplo, un nebulizador).

Las composiciones pueden prepararse por cualquier método bien conocido en la técnica de la farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de asociar las amidas de ácido graso de la invención o combinaciones de las mismas con cualquier agente auxiliar. El (los) agente (s) auxiliar (es), como el (los) ingrediente (s) accesorio (s), se seleccionan típicamente de los convencionales en la técnica, tales como vehículos, cargas, aglutinantes, diluyentes, desintegrantes, lubricantes, colorantes, agentes aromatizantes, antioxidantes y humectantes. agentes

Las composiciones farmacéuticas adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades de dosificación discretas, tales como píldoras, tabletas, grageas o cápsulas, o como un polvo o gránulos, o como una solución o suspensión. El ingrediente activo también puede presentarse como un bolo o pasta. Las composiciones pueden procesarse adicionalmente en un supositorio o enema para administración rectal.

La invención incluye además una composición farmacéutica, como se describe anteriormente, en combinación con material de envasado, que incluye instrucciones para el uso de la composición para un uso como se describe anteriormente.

Para la administración parenteral, las composiciones adecuadas incluyen inyección estéril acuosa y no acuosa. Las composiciones pueden presentarse en envases de dosis unitarias o multidosis, por ejemplo viales sellados y ampollas, y pueden almacenarse en una condición liofilizada (liofilizada) que requiera solo la adición de un vehículo líquido estéril, por ejemplo agua, antes de utilizar. Para la administración transdérmica, por ejemplo, se pueden contemplar geles, parches o pulverizaciones. Las composiciones o formulaciones adecuadas para la administración pulmonar, por ejemplo, por inhalación nasal, incluyen polvos finos o nieblas que pueden generarse por medio de aerosoles, nebulizadores o insufladores presurizados a dosis medidas.

La dosis exacta y el régimen de administración de la composición dependerán necesariamente del efecto a lograr y pueden variar con la fórmula particular, la ruta de administración y la edad y el estado del sujeto individual al que se administrará la composición. .

La invención proporciona además un kit que comprende al menos un compuesto de la invención o una composición farmacéutica que comprende el mismo, como se describe anteriormente en este documento, e instrucciones para su uso.

La presente invención también proporciona un método de tratamiento de un paciente que padece un trastorno de adicción que incluye cualquier afección y síntoma asociado con el mismo; que comprende administrar a dicho paciente al menos una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo.

La presente invención proporciona un método de tratamiento del trastorno por abuso de sustancias, que incluye afecciones y síntomas asociados con el mismo, dicho método comprende administrar a un paciente al menos una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo.

En otro aspecto, la invención proporciona un método de tratamiento de un paciente que padece una adicción a una sustancia que incluye cualquier trastorno, afección y síntoma asociado con el mismo; dicho método comprende administrar a un paciente al menos una amida de ácido graso de un aminoácido, que incluye un estereoisómero y una sal del mismo.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS

El tema considerado como la invención se señala particularmente y se reivindica claramente en la parte final de la especificación. Sin embargo, la invención, tanto en cuanto a la organización como al método de operación, junto con los objetos, características y ventajas de los mismos, puede entenderse mejor con referencia a la siguiente descripción detallada cuando se lee con los dibujos adjuntos en los que:

HIGO. 1 muestra el tiempo medio (± sem) pasado en segundos en el piso emparejado con solución salina y el piso emparejado con MWD durante el ensayo de prueba libre de drogas por ratas tratadas con VEH o 5 mg / kg de OlGly durante cada ensayo MWD en el Experimento 2. Asteriscos indican una diferencia significativa entre los pisos pareados de retirada de salina y morfina, *** p <0.001.

HIGO. 2 muestra el tiempo medio (± sem) pasado en segundos en el piso emparejado con solución salina y el piso emparejado con morfina durante el ensayo de prueba libre de drogas por ratas que recibieron VEH, 5 mg / kg de oleoil glicina o 30 mg de oleoil glicina durante la morfina ensayo de acondicionamiento en el Experimento 4. Los asteriscos indican una preferencia general significativa por el piso emparejado con morfina entre los grupos * p = 0.025

Las figs. 3A-3C muestra los cromatogramas representativos que describen la presencia de OlGly en la ínsula de los ratones con TBI, pero no los ratones falsos o ingenuos. ( 3 A ( 1 )) La ínsula lesionada muestra la formación de OlGly según lo confirmado por los espectros MS y MS / MS. En ratones simulados ( 3 B), así como en ratones sin tratamiento previo ( 3 C), OlGly endógeno no es detectable en el tiempo de retención de OlGly sintético mostrado por la flecha. HIGO. Las trazas de cromatograma 3A ( 2 ) representan la corriente de iones total (TIC), y la FIG. Las trazas de cromatograma 3A ( 3 ) representan los cromatogramas extraídos m / z alrededor de 340 amu.

HIGO. 4 muestra que OlGly no tiene efectos sobre la morfina-CPP. Los ratones se acondicionaron con solución salina o morfina (10 mg / kg, sc) durante 3 días. Se observó un CPP robusto en ratones acondicionados con morfina pretratados con vehículo. OlGly no atenuó la expresión de morfina CPP (30 mg / kg, ip). * p <0.05 vs. vehículo / vehículo. Los valores representan la media ± SEM de n = 7-8 ratones por grupo.

Las figs. 5A-5E muestra la evaluación de los efectos cannabimiméticos en la tétrada cannabinoide después de la administración de OlGly. OlGly no produjo ( 5 A) antinocicepción, ( 5 B) hipotermia o comportamiento motor, como se refleja en las siguientes medidas: ( 5 C) distancia recorrida, ( 5 D) velocidad y ( 5 E) tiempo de inmovilidad. Además, OlGly no provocó respuestas catalépticas, como se evaluó en la prueba de barras (datos no mostrados). Los valores representan medias ± SEM de n = 9 ratones por grupo.

HIGO. 6 muestra la sensibilización psicomotora de cocaína después de dos días de habituación a la cámara locomotora de campo abierto, ratones (n = 10 en cada grupo) fueron inyectados repetidamente con 20 mg / kg de cocaína o solución salina durante 10 días. La actividad locomotora fue monitoreada por el número de roturas del haz.

Las figs. 7A-7L muestran el aumento de los cannabinoides endógenos en el sistema de recompensa en ratones sensibilizados con cocaína después de la sensibilización. Los ratones se sacrificaron y Nucleus Accumbens (Figuras 7A-7F) y el hipocampo (Figura 7G-7L) se diseccionaron y analizaron para los diferentes compuestos. Los resultados se presentan para OlGl (oleoilglicina) (Figuras 7A y 7G), 2-AG (2-araquidonoilglicerol, un cannabinoide endógeno) (Figuras 7B y 7H), OS (oleoil serina) (Figuras 7C y 7I) , AEA (araquidonoil etanolamida, anandamida, un cannabinoide endógeno) (FIGS. 7D y 7J), PEA (palmitoil etanolamida) (FIGS. 7E y 7K), OEA (oleoil etanolamida) (FIGS. 7F y 7L). * p <0.001 solución salina vs cocaína

Se apreciará que, por simplicidad y claridad de ilustración, los elementos mostrados en las figuras no se han dibujado necesariamente a escala. Por ejemplo, las dimensiones de algunos de los elementos pueden exagerarse en relación con otros elementos para mayor claridad. Además, cuando se considere apropiado, los números de referencia pueden repetirse entre las figuras para indicar elementos correspondientes o análogos.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN ACTUAL

En la siguiente descripción detallada, se exponen numerosos detalles específicos para proporcionar una comprensión profunda de la invención. Sin embargo, los expertos en la materia entenderán que la presente invención se puede practicar sin estos detalles específicos. En otros casos, los métodos, procedimientos y componentes bien conocidos no se han descrito en detalle para no oscurecer la presente invención.

Parte I: Oleoyl Glycine interfiere con la abstinencia de morfina, pero no la recompensa de morfina

Asignaturas

Se utilizaron ratas macho Sprague-Dawley (200 ga 250 g) como sujetos. Los animales se alojaron en parejas en una jaula opaca de caja de zapatos mientras recibían comida y agua ad libitum. Fueron expuestos a un ciclo de luz / oscuridad inversa de 12/12 h donde las luces se encienden a las 7 pm Todos los experimentos se realizaron durante el ciclo oscuro de las ratas. La sala de la colonia que albergaba a todas las ratas se mantuvo a 21 ° C. Todos los procedimientos para animales fueron aprobados por el Comité de Cuidado de Animales de la Universidad de Guelph y se adhieren a las directrices del Consejo Canadiense de Cuidado de Animales.

Drogas

La morfina y la naloxona se prepararon con solución salina a una concentración de 20 y 1 mg / ml, respectivamente, antes de inyectar por vía subcutánea (sc) a un volumen de 1 ml / kg. OlGly y AM251 se disolvieron en una mezcla vehicular de etanol, Tween 80 y solución salina fisiológica en una relación 1: 1: 18. Oleoil glicina y AM251 se disolvieron primero en etanol, luego se añadió Tween 80 a la solución, y el etanol se evaporó con una corriente de nitrógeno; después de lo cual, se agregó la solución salina. El vehículo final (VEH) consistió en 1: 9 (Tween / solución salina). Se preparó oleoilglicina a una concentración de 5 mg / ml o 30 mg / ml y se inyectó ip

Aparato

Se utilizó un aparato de acondicionamiento de lugares con pisos removibles. El aparato de acondicionamiento era una caja rectangular (60 × 25 × 25 cm) hecha de plexiglás negro y una tapa de malla de alambre. Durante el acondicionamiento, se colocaron pisos metálicos removibles caracterizados por una superficie perforada (1 cm de diámetro espaciada 1 cm entre sí) o una superficie de rejilla (barras horizontales de ½ cm espaciadas 1 cm) sobre una estera de goma negra en la parte superior del Superficie de plexiglás negro. Los diferentes pisos actúan como señales contextuales que diferencian el piso de tratamiento y el piso VEH. Durante la prueba y las pruebas previas a la prueba, se colocaron pisos de metal negro divididos en dos mitades iguales (mitad de superficie y mitad de rejilla) en las cajas de acondicionamiento. Las propiedades de estímulo táctil de las dos mitades del piso eran idénticas a sus contrapartes del piso coincidentes utilizadas en el acondicionamiento.

Procedimiento

Todas las ratas recibieron una prueba previa de prueba libre de drogas de 10 minutos para medir las preferencias básicas del piso. Ethovision rastreó el movimiento de las ratas durante todo el ensayo para determinar cuánto tiempo pasó en cada piso. Luego se asignó a cada rata a un grupo de drogas específico y a un piso de drogas (agujero o piso de rejilla) de manera contrabalanceada. Se eliminaron las ratas con un sesgo de más de 200 s para cualquier piso. Los pisos y las cajas de acondicionamiento se lavaron entre cada prueba.

Experimento 1: Potencial de OlGly para producir un CPP o CPA

Las ratas (n = 12) recibieron dos ensayos de acondicionamiento con oleoil glicina. En cada ensayo recibieron inyecciones intraperitoneales (ip) de 5 mg / kg de oleoil glicina o VEH (24 horas de diferencia; orden de contrapeso) 20 minutos antes de la colocación en la caja de acondicionamiento forrada con la rejilla o el piso del agujero (contrapeso) durante 20 minutos. Tres días después del último día de acondicionamiento, las ratas recibieron una prueba de prueba libre de drogas de 10 minutos con el piso de rejilla / agujero dividido.

Experimento 2: Efecto de OlGly sistémico en el establecimiento de un MWD-CPA precipitado con naloxona

Las ratas (n = 22) recibieron dos ciclos de acondicionamiento de 3 días para lograr una evitación del lugar inducida por MWD inducida por naloxona. El día 1, el piso opuesto al piso de drogas asignado se combinó con una inyección de solución salina sc. Diez minutos después de una inyección de solución salina, las ratas se colocaron en la caja de acondicionamiento con el piso emparejado con solución salina asignado durante 20 minutos mientras se realizaba un seguimiento de su locomoción con Ethovision. El día 2, las ratas recibieron una dosis alta de morfina (20 mg / kg) sc, 24 h después del ensayo de acondicionamiento con solución salina el día anterior. Después de la inyección, se colocaron en una caja de zapatos vacía y se monitorearon para detectar signos de dificultad respiratoria y se los estimuló cuando fue necesario hasta que se recuperaron y regresaron a la caja de la casa. El día 3, 24 h después de las inyecciones de morfina, Se inyectó a las ratas VEH (n = 12) u OlGly (n = 12) 10 minutos antes de recibir una inyección sc de naloxona. Diez minutos más tarde, los colocaron en la caja de acondicionamiento con el piso emparejado con naloxona asignado durante 20 minutos mientras se realizaba un seguimiento de su locomoción utilizando Ethovision. Cuatro días después, todas las ratas se sometieron a un segundo ciclo de acondicionamiento de 3 días. Cinco días después del último ensayo de naloxona, se realizó un ensayo de prueba libre de drogas de 10 minutos. La prueba de prueba consistió en los mismos procedimientos que la prueba previa a la prueba, pero las ratas recibieron una inyección de solución salina sc 10 minutos antes de la prueba. 

Durante la prueba de prueba, Ethovision rastreó la cantidad de tiempo que las ratas pasaron en cada superficie del piso. Diez minutos más tarde, los colocaron en la caja de acondicionamiento con el piso emparejado con naloxona asignado durante 20 minutos mientras se realizaba un seguimiento de su locomoción utilizando Ethovision. Cuatro días después, todas las ratas se sometieron a un segundo ciclo de acondicionamiento de 3 días. Cinco días después del último ensayo de naloxona, se realizó un ensayo de prueba libre de drogas de 10 minutos. La prueba de prueba consistió en los mismos procedimientos que la prueba previa a la prueba, pero las ratas recibieron una inyección de solución salina sc 10 minutos antes de la prueba. Durante la prueba de prueba, Ethovision rastreó la cantidad de tiempo que las ratas pasaron en cada superficie del piso. Diez minutos más tarde, los colocaron en la caja de acondicionamiento con el piso emparejado con naloxona asignado durante 20 minutos mientras se realizaba un seguimiento de su locomoción utilizando Ethovision. 

Cuatro días después, todas las ratas se sometieron a un segundo ciclo de acondicionamiento de 3 días. Cinco días después del último ensayo de naloxona, se realizó un ensayo de prueba libre de drogas de 10 minutos. La prueba de prueba consistió en los mismos procedimientos que la prueba previa a la prueba, pero las ratas recibieron una inyección de solución salina sc 10 minutos antes de la prueba. Durante la prueba de prueba, Ethovision rastreó la cantidad de tiempo que las ratas pasaron en cada superficie del piso. inyección de solución salina 10 min antes de la prueba. Durante la prueba de prueba, Ethovision rastreó la cantidad de tiempo que las ratas pasaron en cada superficie del piso. inyección de solución salina 10 min antes de la prueba. Durante la prueba de prueba, Ethovision rastreó la cantidad de tiempo que las ratas pasaron en cada superficie del piso.

Experimento 3: Efecto de OlGly sistémico en el establecimiento de una CPP inducida por morfina

Las ratas recibieron cuatro ensayos de acondicionamiento de 2 días para producir una preferencia de lugar condicionada inducida por la morfina. Durante cada ensayo de acondicionamiento, todas las ratas recibieron una inyección sc de morfina (10 mg / kg) en un día y solución salina el otro día (en un orden equilibrado), diez minutos antes de ser colocadas en la cámara de acondicionamiento con una morfina o solución salina piso emparejado, respectivamente, por una duración de 30 min. En el ensayo de acondicionamiento de la morfina, a las ratas se les administró una inyección ip de VEH (n = 11), 5 mg / kg de OlGly (n = 11) o 30 mg / kg de OlGly (n = 10) 10 minutos antes de la inyección de morfina. En el ensayo de acondicionamiento salino, se inyectó VEH a todas las ratas 10 minutos antes de la inyección de solución salina. Tres días después del último día de acondicionamiento, las ratas recibieron una prueba de prueba libre de drogas de 10 minutos con el piso de rejilla / agujero dividido. Todas las ratas recibieron un sc

Resultados

Experimento 1: Potencial de Oleoyl Glycine para producir un CPP o CPA

OlGly no produjo una preferencia o aversión significativa por el piso combinado de drogas, t (11) = 0.09, ns. Las ratas pasaron la misma cantidad de tiempo en el piso emparejado VEH (M = 232.16 segundos, ± 36.44) como lo hicieron en el piso emparejado de oleoil glicina (M = 299.00 segundos, ± 36.44). Además, una medida de actividad no reveló efectos motores de oleoil glicina en comparación con VEH durante el acondicionamiento.

Experimento 2: Efecto de la oleoilglicina sistémica en el establecimiento de MWD-CPA

OlGly interfirió significativamente con el establecimiento de la CPA inducida por MWD inducida por naloxona. HIGO. 1 muestra el número medio (± sem) de segundos gastados en el piso emparejado con solución salina y el piso emparejado MWD en el ensayo de prueba libre de drogas por ratas que recibieron VEH u oleoil glicina durante cada ensayo MWD en el Experimento 2. El 2 × 2 Los factores mixtos ANOVA con factor de grupo del fármaco de pretratamiento (VEH, 5 mg / kg de OlGly) y el factor de grupo dentro del piso (MWD, solución salina) revelaron una interacción significativa de fármaco por piso, F (1, 20) = 6.80, p = 0,017. Las pruebas t pareadas posteriores revelaron que hubo una aversión del piso solo en el grupo VEH t (11) = 4.59, p <0.001. La evaluación de la actividad durante los ensayos de acondicionamiento reveló un efecto significativo del fármaco acondicionador, F (1, 20) = 118,75; p <0,001,

Experimento 3: Efecto de OlGly sistémico en el establecimiento de una CPP inducida por morfina

A 5 o 30 mg / kg, OlGly no modificó el establecimiento de una preferencia de lugar inducida por morfina. HIGO. 2 presenta el número medio (± sem) de segundos gastados en el piso emparejado con solución salina y el piso con MWD durante la prueba de prueba libre de drogas por ratas que recibieron VEH, 5 mg / kg o 30 mg / kg OlGly durante cada prueba de acondicionamiento MWD . Un ANOVA de factores mixtos 3 × 2 con factor de grupo del fármaco de pretratamiento (VEH, 5 mg / kg de OlGly, 30 mg / kg de OlGly) y el factor de grupo dentro del grupo (morfina, solución salina) reveló solo un efecto significativo del piso, F (1, 31) = 5.62, p = 0.025, sin interacción significativa de drogas por piso. En general, todas las ratas mostraron un CPP inducido por la morfina, pero las administraciones sistémicas de OlGly no alteraron esa preferencia. Además, la evaluación de la actividad durante los ensayos de acondicionamiento reveló un efecto significativo del ensayo, F (1, 31) = 26,40; p <0,001,

Parte II: La oleoilglicina producida por un traumatismo cerebral reduce la recompensa y la retirada de nicotina en ratones

Animales

Se usaron ratones machos C57BL / 6 (Charles River, Italia) con un peso de 18-20 g para el modelo de TBI Weight Drop (WD) leve. Los ratones se alojaron tres por jaula bajo iluminación controlada (ciclo de luz / oscuridad de 12 h; luz a las 6:00 AM) y condiciones ambientales estándar (temperatura ambiente 20-22 ° C, humedad 55-60%) durante al menos 1 semana antes El comienzo de los experimentos. Comida para animales y agua corriente estaban disponibles ad libitum. Los ratones machos ICR (6-8 semanas de edad; Harlan, Indianápolis, Ind.) Con una masa corporal de 27-32 g sirvieron como sujetos en todos los experimentos de farmacología in vivo. Los ratones fueron alojados en grupo (cuatro por jaula) en un ciclo de luz / oscuridad 12/12 (luces encendidas a las 0600 h) y se les dio comida y agua ad libitum. Todos los protocolos de animales fueron aprobados por el Comité Institucional de Cuidado y Uso de Animales de la Universidad de Virginia Commonwealth, estaban de acuerdo con la Guía de los Institutos Nacionales de Salud para el Cuidado y Uso de Animales de Laboratorio (Institute of Laboratory Animal Resources, 2011), y por el Comité de Ética Animal de la Segunda Universidad de Nápoles, de conformidad con el italiano (DL 116/92 ) y los reglamentos de la Comisión Europea (DO de CE L358 / 1 18/12/86) sobre la protección de animales de laboratorio. Se hicieron todos los esfuerzos para reducir tanto el número de animales como el sufrimiento durante los experimentos.

Preparación quirúrgica y lesión (modelo Mouse WD)

El TBI leve experimental (mTBI) se realizó utilizando un dispositivo para bajar de peso desarrollado en el laboratorio de Nápoles. Los ratones fueron anestesiados con inyección intraperitoneal de 250 mg / kg de Avertin antes de ser sometidos a mTBI. Después de una incisión longitudinal en la línea media, el cráneo se expuso para localizar el área de impacto y se colocó debajo de un dispositivo de tubo de metal donde la abertura se colocaba directamente sobre la cabeza del animal. La lesión se indujo al dejar caer un peso cilíndrico de metal (50 g), a través de un tubo de guía de metal vertical desde una altura de 20 cm. El punto de impacto fue entre la sutura coronal anterior (bregma) y la sutura coronal posterior (lambda). Inmediatamente después de la lesión, la piel se cerró con clips quirúrgicos para heridas y los ratones se volvieron a colocar en sus jaulas para permitir la recuperación de la anestesia y mTBI.

Drogas

[ 2 H] 8 AEA, [ 2 H] 5 2-AG, [ 2 H] 4 PEA, [ 2 H] 4 OEA, [ 2 H] 8 N-araquidonoildopamina (NADA), [ 2 H] 8 AraSer y [ 2 H] 8AraGly se adquirió de Cayman Chemicals (MI, EE. UU.). OlGly se sintetizó en el laboratorio Mechoulam y CP55,940 ((-) - cis-3- [2-hidroxi-4- (1,1-dimetilheptil) fenil] -trans-4- (3-hidroxipropil) ciclohexanol) y morfina el sulfato fue proporcionado generosamente por NIDA (Rockville, Maryland). OlGly y CP55,940 se disolvieron en una solución de vehículo que consiste en etanol (5% del volumen total), alkamuls-620 (Sanofi-Aventis, Bridgewater, NJ) (5% del volumen total) y solución salina (0.9% NaCl) ( 90% del volumen total). Oleoil glicina y CP55,940 se administraron por vía intraperitoneal (ip) de administración. (-) - Tartrato de hidrógeno de nicotina [(-) - 1-metil-2- (3-piridil) pirrolidina (+) - bitartrato] y mecamilamina HCl se compraron de Sigma-Aldrich Inc. (St. Louis, MO, EE. UU.) ) Sulfato de morfina [hemi de morfina [pentahidrato de sulfato]] La nicotina y la mecamilamina (2 mg / kg) se disolvieron en solución salina fisiológica y se administraron por vía de administración subcutánea (sc) en un volumen de 10 ml / kg. Para el estudio de CPP de nicotina, se usó una dosis de 0.5 mg / kg de nicotina porque esta dosis produce de manera confiable CPP significativa en ratones ICR (18). La morfina CPP se realizó con 10 mg / kg (sc) como se describió recientemente (19). Para los estudios de abstinencia de nicotina, se perfundió continuamente 24 mg / kg / día de nicotina o solución salina durante 14 días usando minibombas osmóticas sc (modelo 2000; Alzet Corporation, Cupertino, California) que se implantaron bajo anestesia con isoflurano. Este régimen prolongado de administración de nicotina produce de manera confiable un síndrome de abstinencia significativo en los tres paradigmas de comportamiento utilizados aquí.

Síntesis de oleoil glicina

A una solución de ácido oleico (1 g, 3,54 mmol) y N, N-dimetilformamida (266 μL, 3,64 mmol) en cloruro de metileno seco (10 ml) se añadió gota a gota cloruro de oxalilo (solución 2,0 M en cloruro de metileno, 3,5 ml, 7 mmol) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla de reacción se agitó durante 1 hora y luego el disolvente se evaporó bajo un flujo de nitrógeno. El material bruto en cloruro de metileno (10 ml) se añadió a una solución de glicina (800 mg, 10,62 mmol) e hidróxido de potasio 2 N en un baño de hielo. Luego, la mezcla de reacción se agitó durante 1 h, se añadió agua (10 ml) y la mezcla se acidificó a pH 3 con HCl 1 N. El producto se extrajo con éter (3 x 50 ml) y se secó (MgSO 4), y el disolvente se evaporó a presión reducida. El material bruto se cromatografió en gel de sílice (eluyendo con cloroformo: metanol) para producir un sólido cristalino. Punto de fusión 93-94 C (degradación); CL-EM: (M-H) + = 339 m / z; RMN (CD 3 OH, ppm): 5.35-5.32 (m, 2H), 4.45 (s, 2H), 2.13-2.18 (m, 6H), 1.58 (m, 2H), 1.32-1.29 (m, 20H), 0,88 (t, 3H).

Extracción y cuantificación de endocannabinoides, N-aciletanolaminas, N-acildopaminas, N-acilserinas y N-acilglicinas.

Los tejidos cerebrales se congelaron en nitrógeno líquido inmediatamente después de la disección, que tuvo lugar dentro de los 5 minutos posteriores al sacrificio. Los tejidos congelados se homogeneizaron con Dounce y se extrajeron con cloroformo / metanol / Tris-HCl 50 mM pH 7,5 (2: 1: 1, v / v) que contenían patrones internos deuterados para AEA, 2-AG, PEA, OEA, NADA, AraSer y cuantificación de AraGly por dilución de isótopos (10 pmol para [ 2 H] 8 AEA; 50 pmol para [ 2 H] 5 2-AG, [ 2 H] 4 PEA y [ 2 H] 4 OEA; 5 pmol para [ 2 H] 8 NADA, [ 2 H] 8 AraSer y [ 2 H] 8AraGly). Luego, el extracto lipídico se purificó por cromatografía de lecho abierto sobre sílice. Las fracciones se eluyeron dentro de cantidades crecientes de CH 3 OH en CHCl 3y parte de la fracción 9: 1 (v / v) se analizó mediante cromatografía líquida-ionización química a presión atmosférica-espectrometría de masas cuadrupolo simple para niveles de AEA, 2-AG, PEA y OEA, como se describió previamente (22, 23). Los niveles de AEA, 2-AG, PEA y OEA se calcularon sobre la base de su relación de área con las áreas de señal estándar deuteradas internas. Parte de la fracción 9: 1 se usó para la identificación de N-acildopamina, mientras que la fracción 7: 3 se usó para la identificación y cuantificación de N-acilglicina y N-acilserina por LC-MS-IT-TOF (Shimadzu Corporation, Kyoto, Japón) equipado con una interfaz ESI, utilizando monitoreo de reacción múltiple (MRM). El método para NADA fue como se describió anteriormente. La cuantificación se realizó mediante dilución de isótopos utilizando valores m / z de 370.3192 y 362.2692 correspondientes al ion molecular [M + H] +para AraGly deuterado y no deuterado; o valores m / z de 400.3297 y 392.2795 correspondientes al ion molecular [M + H] + para AraGly deuterado y no deuterado. La recuperación de AraGly y AraSer de los tejidos cerebrales de rata usando el procedimiento analítico y de extracción que se informa aquí (ver Métodos) fue 49.1 ± 15.7% y 42.1 ± 15.9% (n = 7). El método LC-ESI-IT-ToF fue específico y exhibió un límite de detección (LOD, definido como la concentración a la cual la relación señal / ruido es mayor que 3: 1) de 50 fmol en el modo MS, y 1 pmol en El modo MS / MS para todos los compuestos analizados. Además, la relación entre [M + H] +Las áreas de pico de AraGly y AraSer no deuterados (0.025-10 pmol) vs. El límite de cuantificación de los compuestos fue de 100 fmol y la reproducibilidad del método fue del 95% al ​​99%. Los cromatogramas de los valores de alta resolución [M + H] + fueron extraídos y utilizados para la calibración y cuantificación. El análisis de LC se realizó en el modo isocrático usando una columna Kinetex C18 (10 cm × 2.1 mm, 5 m) y CH 3 OH / agua / ácido acético (85: 15: 0.1 en vol.) Como la fase móvil con un caudal de 0,15 ml / min. La identificación de N-acildopaminas, N-acilglicinas y N-acilserinas se llevó a cabo utilizando ionización ESI en el modo positivo con un flujo de gas nebulizador de 1,5 ml / min y una temperatura de línea de desolvatación curva de 250 ° C.

Estudios de preferencia de lugar condicionado (CPP)

Se realizó un paradigma imparcial de CPP, como se describió anteriormente. Brevemente, el aparato de CPP consistía en tres cámaras en una disposición lineal (MedAssociates, St. Albans, Vt., ENV3013) con cámaras blancas y negras (20 × 20 × 20 cm cada una), que también diferían en la textura del piso (malla blanca o varilla negra). Estas cámaras estaban separadas por una pequeña cámara gris con un piso de PVC liso. Las particiones podrían eliminarse para permitir el acceso desde la cámara gris a las cámaras en blanco y negro. El día 1, los animales fueron confinados a la cámara intermedia durante un período de habituación de 5 minutos y luego se les permitió moverse libremente entre las tres cámaras durante 15 minutos. Se registró el tiempo pasado en cada cámara y no se observó un sesgo sistemático en la preferencia de la cámara de referencia. Veinte minutos de sesiones de acondicionamiento ocurrieron dos veces al día (días 2-4). Durante las sesiones de acondicionamiento, los ratones fueron confinados a una de las cámaras más grandes. El grupo de control recibió solución salina en una cámara grande por la mañana y solución salina en la otra cámara grande por la tarde. El grupo de nicotina recibió nicotina en una cámara grande y solución salina en la otra cámara grande. Los tratamientos se equilibraron por igual para garantizar que algunos ratones recibieran nicotina por la mañana mientras que otros la recibieran por la tarde. La cámara apareada con nicotina fue aleatorizada entre los sujetos. Las sesiones fueron separadas por 4 horas y fueron realizadas por el mismo investigador. En cada uno de los días de acondicionamiento, los ratones se pretrataron con OlGly (ip) o vehículo 15 minutos antes de la inyección de nicotina o morfina (sc). Cinco minutos después de la administración de nicotina, los sujetos recibieron sesiones de acondicionamiento de 20 minutos. En el estudio comparativo de morfina CPP, Los ratones recibieron sesiones de acondicionamiento de 30 minutos después de un pretratamiento de morfina de 15 minutos (10 mg / kg, sc) (19). El día de la prueba (día 5), ​​a los ratones se les permitió el acceso a todas las cámaras durante 15 minutos en un estado libre de drogas. El puntaje de preferencia se calculó determinando la diferencia entre el tiempo pasado en el lado emparejado con el medicamento durante el día de la prueba versus el tiempo en el lado emparejado con el medicamento durante el día de referencia.

Estudios de abstinencia precipitados con nicotina

Los ratones fueron implantados con minibombas osmóticas subcutáneas (modelo 2000; Alzet Corporation, Cupertino, California) bajo anestesia con isoflurano. Las bombas suministraron 24 mg / kg / día de nicotina o solución salina durante 14 días. La concentración de nicotina se ajustó de acuerdo con el peso del animal y el caudal de la mini bomba. En la mañana del día 15, a los ratones se les administró una inyección sc del antagonista no selectivo del receptor de acetilcolina nicotínico (nAChR), mecamilamina (2 mg / kg, sc) y 15 minutos después se administró vehículo u OlGly (10, 30 y 60 mg / kg, ip). Comenzando 10 minutos después de la administración de mecamilamina, se evaluaron los signos de abstinencia de nicotina afectivos (comportamiento similar a la ansiedad) y físicos (signos somáticos, hiperalgesia) como se describió anteriormente (24). Los ratones fueron evaluados por primera vez durante 5 minutos en la prueba de laberinto plus para el comportamiento relacionado con la ansiedad. La duración del tiempo dedicado a los brazos abiertos del laberinto plus se evaluó como una medida de la respuesta relacionada con la ansiedad. El número de cruces de brazos entre los brazos abiertos y cerrados también se contó como una medida de la actividad locomotora. La evaluación del laberinto plus fue seguida inmediatamente por una observación de 20 minutos de los signos somáticos medidos que incluyeron temblores en las patas y el cuerpo, sacudidas de la cabeza, respaldo, saltos, rizos y ptosis. Los ratones se colocaron en jaulas de actividad claras sin camas durante el período de observación. Se calculó el número total de signos somáticos para cada ratón y se trazó el número promedio de signos somáticos durante el período de observación para cada grupo de prueba. La hiperalgesia se evaluó mediante la prueba de placa caliente inmediatamente después del período de observación de signos somáticos. Los ratones se colocaron en un cilindro de vidrio de 10 cm de ancho en una placa caliente (Thermojust Apparatus, Richmond, Virginia) mantenida a 52ºC. Se registró la latencia al tiempo de reacción (saltar o lamer las patas). La secuencia de prueba específica se eligió en base a nuestros estudios previos que muestran que este orden de prueba redujo la variabilidad dentro del grupo y produjo los resultados más consistentes (24). Todos los estudios fueron realizados por un observador cegado al tratamiento experimental.

Evaluación conductual de Tetrad

Los ratones se aclimataron al ambiente de prueba durante al menos 1 h antes de la prueba para detectar componentes de tétrada: actividad espontánea, catalepsia, antinocicepción e hipotermia (7-9). En los estudios locomotores, a los sujetos se les administró vehículo o fármaco y 5 minutos después se colocaron en cajas de acrílico transparente (aprox. 44.5 cm × 22.25 cm × 20.0 cm) contenidas dentro de gabinetes de atenuación de sonido equipados con una fuente de luz LED y ventiladores para aire general. circulación y creación de ruido blanco. La distancia recorrida (cm) y el tiempo que pasaron inmóviles para cada mouse se recopilaron y registraron durante 10 minutos utilizando cámaras digitales Fire-i ™ compradas en Unibrain (San Ramon, California, EE. UU.) Y el software de seguimiento de video ANY-maze ™ comprado a Stoelting Company (Wood Dale, Ill., EE. UU.). Los ratones fueron evaluados para determinar las latencias basales de retirada de la cola y la temperatura corporal. recibió una inyección intraperitoneal (ip) de vehículo o fármaco (OlGly), y 30 minutos después se evaluó en el siguiente orden: catalepsia, prueba de retirada de la cola y temperatura corporal. La catalepsia se midió utilizando la prueba de barra horizontal en la que ambas extremidades anteriores del ratón se colocaron en una barra horizontal (aproximadamente 1,25 cm de diámetro y 4,5 cm paralela a la mesa), con la duración de una postura fija e inmóvil (excepto normal respiración) registrada por el cronómetro durante un intervalo de 60 s. La antinocicepción se determinó en la prueba de inmersión de la cola en agua tibia (52 ° C) mediante la cual el extremo distal (aproximadamente 1 cm) de la cola se sumergió en el baño de agua y se registró la latencia del ratón para retirar su cola (al 0.1 más cercano s) Se usó un corte de 10 s para minimizar el daño de la cola. Los datos de antinocicepción se transformaron para representar un efecto porcentual máximo (% MPE) mediante la siguiente fórmula:% MPE = [(latencia de prueba - latencia de pretratamiento) / (10 - latencia de pretratamiento)] × 100. Las mediciones de temperatura corporal (registradas al 0.1 ° C más cercano) se recolectaron insertando una sonda rectal, lubricada con aceite mineral y unida a un teletermómetro (Yellow Spring Industries Inc., Yellow Springs, Ohio, EE. UU.), A una profundidad de 2 cm .

Estudio acumulativo de dosis-respuesta CP55,940

Los ratones se pretrataron con OlGly (60 mg / kg ip) o con vehículo 10 minutos antes de recibir la primera dosis de CP55,940 seguido de cada dosis posterior cada 40 minutos. Las mediciones de catalepsia, movimiento de la cola y temperatura rectal se tomaron 30 minutos después de cada administración de CP55,940, así como antes de cualquier inyección para determinar las respuestas basales. Las dosis acumuladas de CP55,940 fueron 0.3, 1 y 3 mg / kg ip. No se evaluó la actividad locomotora debido a los efectos de habituación que ocurren después de las pruebas repetidas.

Análisis estadístico

Los niveles de lípidos se expresan como medias ± error estándar (M ± SEM) de pmoles / g de peso de tejido húmedo, a menos que se indique lo contrario. El ANOVA unidireccional seguido de la prueba de Tukey se utilizó para las comparaciones de los niveles de AEA, 2-AG, PEA, OEA y OlGly entre los diversos grupos. Los valores de P inferiores a 0,05 se consideraron significativos. Para los estudios de lugar condicionado, se calculó una puntuación de preferencia restando el tiempo pasado en la cámara apareada con nicotina después del acondicionamiento menos el tiempo dedicado al preacondicionamiento. Un valor positivo indicaba una preferencia por el compartimiento emparejado de nicotina (o morfina), mientras que un valor negativo indicaba una evitación del compartimiento emparejado de nicotina (o morfina). Un número en o cerca de cero indica que no hay preferencia. Los datos se analizaron mediante ANOVA unidireccional y se analizaron posteriormente mediante la prueba post-hoc de Student Neuman-Keuls. En los estudios de tétrada y el ensayo de luciferasa, los datos se analizaron mediante ANOVA unidireccional seguido de la prueba post-hoc de Dunnett. En la dosis-respuesta acumulativa de CP55,940, los datos se analizaron mediante ANOVA de dos vías seguido de la prueba post-hoc de Sidak. En el ensayo de luciferasa, se aplicó la prueba t de Student con corrección de Welch. El valor AP de <0.05 se consideró estadísticamente significativo. En los estudios vinculantes, KLos valores de i se calcularon aplicando la ecuación de Cheng-Prusoff a los valores de CI50 para el desplazamiento del radioligando unido aumentando las concentraciones del compuesto de prueba. El programa de computadora GraphPad Prism versión 6.0 (GraphPad Software Inc., San Diego, California) se utilizó en todos los análisis estadísticos. Todos los datos se expresan como media +/− SEM.

Resultados

Las figs. 3A-3C muestra los cromatogramas representativos que describen la presencia de OlGly en la ínsula de los ratones con TBI, pero no los ratones falsos o ingenuos. En la Fig. 3A ( 1 ), la ínsula lesionada muestra la formación de OlGly según lo confirmado por los espectros MS y MS / MS. En ratones simulados (Figura 3B), así como en ratones sin tratamiento previo (Figura 3C), OlGly endógeno no es detectable en el tiempo de retención de OlGly sintético mostrado por la flecha. Las trazas de cromatograma en la FIG. 3A ( 2 ) representan la corriente de iones total (TIC), y las trazas de cromatograma en la FIG. 3A ( 3 ) representan los cromatogramas extraídos m / z alrededor de 340 amu.

HIGO. 4 muestra que OlGly no tiene efectos sobre la morfina-CPP. Los ratones se acondicionaron con solución salina o morfina (10 mg / kg, sc) durante 3 días. Se observó un CPP robusto en ratones acondicionados con morfina pretratados con vehículo. OlGly no atenuó la expresión de morfina CPP (30 mg / kg, ip). * p <0.05 vs. vehículo / vehículo. Los valores representan la media ± SEM de n = 7-8 ratones por grupo.

Las figs. 5A-5E muestra la evaluación de los efectos cannabimiméticos en la tétrada cannabinoide después de la administración de OlGly. OlGly no produjo ( 5 A) antinocicepción, ( 5 B) hipotermia o comportamiento motor, como se refleja en las siguientes medidas: ( 5 C) distancia recorrida, ( 5 D) velocidad y ( 5 E) tiempo de inmovilidad. Además, OlGly no provocó respuestas catalépticas, como se evaluó en la prueba de barras. Los valores representan medias ± SEM de n = 9 ratones por grupo.

Parte III: El efecto de las moléculas similares a OLGL en la adquisición de comportamientos inducidos por cocaína.

Se realizó un protocolo de sensibilización preliminar (Schumann et al., 2009) para examinar si el sistema de defensa endógeno responde al insulto farmacológico. Por lo tanto, los ratones recibieron inyecciones repetidas diarias de cocaína (20 mg / kg) durante 10 días y se midió su actividad de locomoción. Como se muestra en la FIG. 6, los animales desarrollaron una respuesta sensibilizada al tratamiento crónico de cocaína (aumento gradual de la actividad de locomoción). El día 11, los animales fueron sacrificados y el NAc y el hipocampo fueron disecados y sometidos a análisis para determinar los niveles de los diversos compuestos. Como se ve claramente en las Figs. 7A-7L, los niveles de OlG1 aumentaron significativamente en el NAC de los ratones tratados con cocaína. Asimismo, los niveles de 2AG, cannabinoide endógeno conocido por ser neuroprotector (Panikashvily et al., 2001), aumentaron en el hipocampo.

Además, mostramos que potenciar el sistema endógeno mediante la administración exógena de un compuesto de la invención tal como oleoilglicina, o compuestos con características similares, es beneficioso para la prevención del estado adictivo. Por lo tanto, se prueba el efecto de la administración exógena de OIGI y moléculas similares a OIGI en dos paradigmas conductuales diferentes en la adicción: sensibilización psicomotora (PS) y preferencia de lugar condicionada (CPP). La PS representa el aumento en la respuesta psicomotora después de la exposición repetida a las drogas que se denomina respuesta sensibilizada y se asemeja a la respuesta conductual de los adictos humanos a las drogas de abuso. El CPP representa la preferencia del entorno asociado a las drogas y se asemeja a las propiedades de refuerzo / recompensa de la droga en los adictos humanos. Primero, se prueba la capacidad de las moléculas similares a OLGL para afectar la adquisición de BS y CPP. Las ratas Sprague-Dawley (n = 12 por grupo) se inyectan durante los dos primeros días con solución salina para habituación en las cámaras de campo abierto, después de la habituación se les inyecta ip 15 mg / kg de cocaína durante 10 días consecutivos (fase de desarrollo de sensibilización) ) La actividad locomotora se controla continuamente durante todas las sesiones de comportamiento. Los grupos de animales para experimentos consisten en: grupo inyectado con cocaína, OLGL (0.5; 5.0 y 10.0 mg / kg) o moléculas similares a OLGL antes de la cocaína, grupos inyectados con solución salina y moléculas similares a OLGL antes de la inyección de solución salina. El procedimiento detallado para PS se realiza como se describe en Schumann y Yaka, 2009. Después de las sesiones de comportamiento, los animales se sacrifican y se determinan los niveles de cannabinoides endógenos.

Para probar el efecto de las moléculas similares a OLGL en la recompensa se utilizan el paradigma CPP. Los mismos grupos descritos anteriormente están condicionados para la cocaína en el aparato de CPP como se describe en Beiser et al., 2017. Brevemente, después de la habituación a las cámaras de CPP, los mismos grupos de ratas (descritos anteriormente) se inyectan ip con cocaína 15 mg / kg o Moléculas similares a OLGL antes de las inyecciones de cocaína o solución salina cada dos días en diferentes cámaras. Después de 8 días de acondicionamiento, las ratas se prueban para la expresión de CPP permitiéndoles explorar ambas cámaras y se calcula su preferencia.

El efecto de las moléculas similares a OLGL después de la retirada de la cocaína.

Dada la alta tasa de recaída entre los drogadictos después de la abstinencia prolongada, se prueba la administración exógena de compuestos similares a OLGL para mostrar el efecto beneficioso durante la abstinencia para prevenir la recaída de drogas. Por lo tanto, se prueba que la administración de moléculas similares a OLGL es beneficiosa para atenuar la expresión de comportamientos adictivos después de la abstinencia. Los mismos grupos de ratas que se describen anteriormente se asignan a estos experimentos. Tanto PS como CPP se realizan como se describió anteriormente, pero las moléculas de tipo OLGL se administran durante la retirada. Se utilizan las dosis efectivas encontradas en los ejemplos anteriores y también el curso temporal del tratamiento para determinar la dosis óptima y el tiempo que impide la expresión de PS o CPP.

Sensibilización psicomotora (PS)

Todos los animales son asignados a grupos de tratamiento de solución salina y cocaína después de una semana de aclimatación a su entorno de jaula. Dos días antes de la primera inyección de cocaína o solución salina, los animales se acostumbraron al procedimiento de prueba de comportamiento mediante la colocación en jaulas de fotocélulas (Med Associates, St. Albans, Vt.) Durante 30 minutos después de la inyección de solución salina. El primer día de tratamiento (día 1), los animales se habituaron a jaulas de fotocélulas durante 20 minutos antes de la inyección de cocaína (15 mg / kg, ip) o solución salina (1 ml / kg, ip). La actividad locomotora (rotura total del haz) se midió durante 30 minutos adicionales. Durante los siguientes 4 días (días 2-5), se aplicó el mismo procedimiento. Para los experimentos con ifenprodil, se aplicó el mismo procedimiento, excepto que si se inyectó ip o iproprodil después de 20 minutos de habituación, luego se inyectó cocaína o solución salina 30 minutos más tarde. La actividad de locomoción se midió durante 30 minutos adicionales. Todas las ratas fueron devueltas a su jaula de origen durante 21 días. El día 21, todas las ratas fueron sacadas de su jaula y sacrificadas para análisis bioquímicos. Los criterios para la sensibilización se basaron en el coeficiente de varianza (CV) de la relación de rotura del haz del día 5 / día 1 en el grupo de solución salina (CV = SD / media) como se describió anteriormente (Boudreau y Wolf, 2005). El CV proporciona una medida de variabilidad dentro del grupo de solución salina. Una rata inyectada con cocaína se consideró sensibilizada si su aumento en la actividad durante el tratamiento de cocaína (relación de rotura del haz del día 5 / día 1) excedía el CV de la solución salina. Para este análisis, se calcularon las relaciones de rotura del haz del día 5 / día 1 en base a los primeros 30 minutos de actividad después de la inyección. El día 21, todas las ratas fueron sacadas de su jaula y sacrificadas para análisis bioquímicos. Los criterios de sensibilización se basaron en el coeficiente de varianza (CV) de la relación de rotura del haz del día 5 / día 1 en el grupo de solución salina (CV = SD / media) como se describió previamente (Boudreau y Wolf, 2005). El CV proporciona una medida de variabilidad dentro del grupo de solución salina. Una rata inyectada con cocaína se consideró sensibilizada si su aumento en la actividad durante el tratamiento de cocaína (relación de rotura del haz del día 5 / día 1) excedía el CV de la solución salina. Para este análisis, se calcularon las relaciones de rotura del haz del día 5 / día 1 en base a los primeros 30 minutos de actividad después de la inyección. El día 21, todas las ratas fueron sacadas de su jaula y sacrificadas para análisis bioquímicos. Los criterios para la sensibilización se basaron en el coeficiente de varianza (CV) de la relación de rotura del haz del día 5 / día 1 en el grupo de solución salina (CV = SD / media) como se describió anteriormente (Boudreau y Wolf, 2005). El CV proporciona una medida de variabilidad dentro del grupo de solución salina. Una rata inyectada con cocaína se consideró sensibilizada si su aumento en la actividad durante el tratamiento de cocaína (relación de rotura del haz del día 5 / día 1) excedía el CV de la solución salina. Para este análisis, se calcularon las relaciones de rotura del haz del día 5 / día 1 en base a los primeros 30 minutos de actividad después de la inyección. Los criterios de sensibilización se basaron en el coeficiente de varianza (CV) de la relación de rotura del haz del día 5 / día 1 en el grupo de solución salina (CV = SD / media) como se describió previamente (Boudreau y Wolf, 2005). El CV proporciona una medida de variabilidad dentro del grupo de solución salina. Una rata inyectada con cocaína se consideró sensibilizada si su aumento en la actividad durante el tratamiento de cocaína (relación de rotura del haz del día 5 / día 1) excedía el CV de la solución salina. Para este análisis, se calcularon las relaciones de rotura del haz del día 5 / día 1 en base a los primeros 30 minutos de actividad después de la inyección. Los criterios para la sensibilización se basaron en el coeficiente de varianza (CV) de la relación de rotura del haz del día 5 / día 1 en el grupo de solución salina (CV = SD / media) como se describió anteriormente (Boudreau y Wolf, 2005). El CV proporciona una medida de variabilidad dentro del grupo de solución salina. Una rata inyectada con cocaína se consideró sensibilizada si su aumento en la actividad durante el tratamiento de cocaína (relación de rotura del haz del día 5 / día 1) excedía el CV de la solución salina. Para este análisis, se calcularon las relaciones de rotura del haz del día 5 / día 1 en base a los primeros 30 minutos de actividad después de la inyección. Una rata inyectada con cocaína se consideró sensibilizada si su aumento en la actividad durante el tratamiento de cocaína (relación de rotura del haz del día 5 / día 1) excedía el CV de la solución salina. Para este análisis, se calcularon las relaciones de rotura del haz del día 5 / día 1 en base a los primeros 30 minutos de actividad después de la inyección. Una rata inyectada con cocaína se consideró sensibilizada si su aumento en la actividad durante el tratamiento de cocaína (relación de rotura del haz del día 5 / día 1) excedía el CV de la solución salina. Para este análisis, se calcularon las relaciones de rotura del haz del día 5 / día 1 en base a los primeros 30 minutos de actividad después de la inyección.

Preferencia de lugar condicionado (CPP)

El aparato CPP (Med Associates) consta de dos compartimentos de acondicionamiento visualmente distintos. Uno contiene paredes de color blanco y pisos de malla de alambre (28 cm × 21 cm), mientras que el otro tiene paredes de color negro y pisos de varillas de acero (28 cm × 21 cm). Los compartimentos están conectados por un compartimento central más pequeño (12 cm × 21 cm). Los rayos infrarrojos ubicados en la parte inferior de la pared permiten evaluar las preferencias de los animales para cada compartimento. Los experimentos de CPP se llevan a cabo en momentos predefinidos del día. Después de una aclimatación de 3 días, se realiza un diseño de CPP sesgado de la siguiente manera: los animales se colocaron en el compartimento gris central durante 5 minutos y luego son libres de explorar los tres compartimentos durante 15 minutos. El tiempo que pasa en cada compartimento se analiza mediante software automatizado y los resultados se utilizan para determinar la preferencia inicial. El compartimento menos preferido para cada sujeto se asigna entonces como el compartimento emparejado con el fármaco. El período de acondicionamiento comienza un día después de la sesión de habituación. Se administran inyecciones de cocaína o solución salina todos los días. Los animales recibieron cuatro inyecciones de solución salina (1 ml / kg, ip) y cuatro de cocaína (15 mg / kg, ip) en días alternos y se confinaron en el compartimento asignado durante un período de 15 minutos. Por lo tanto, se lleva a cabo un total de 8 días de entrenamiento. Para evaluar el establecimiento de CPP inducida por cocaína, los animales se analizan un día después del último día de acondicionamiento. Cada animal se coloca en el compartimento central durante 5 minutos seguido de un período de acceso libre de 15 minutos a todos los compartimentos. El puntaje de CPP se definió como el porcentaje determinado por:

Cuando se administran drogas durante la abstinencia, se realiza el protocolo estándar de CPP de cocaína. Un día después de completar el acondicionamiento de la cocaína, la mitad de los animales de cada grupo de tratamiento recibe inyecciones diarias de drogas durante siete días, mientras que la otra mitad recibe inyecciones diarias de solución salina. El séptimo día, la prueba de CPP se realiza como se describe anteriormente.

Si bien ciertas características de la invención se han ilustrado y descrito en este documento, muchas modificaciones, sustituciones, cambios y equivalentes se les ocurrirán ahora a los expertos en la materia. Por lo tanto, debe entenderse que las reivindicaciones adjuntas están destinadas a cubrir todas las modificaciones y cambios que se encuentran dentro del verdadero espíritu de la invención 

Patente anterior: COMPOSICIÓN PARA MEJORAR LA EFICACIA DEL TRATAMIENTO DE L-DOPA
Patente siguiente: COMPOSICIÓN PARA USO EXTERNO EN LA PIEL PARA ENFERMEDADES INFLAMATORIAS

Está bien documentado que hace miles de años el cannabis era un analgésico viable en la medicina china y otras medicinas. Incluso en los Estados Unidos, los extractos de cannabis eran una medicina para el dolor líder antes de la prohibición de la planta.

Muchos se han alejado del uso de medicamentos farmacéuticos adictivos, incluido el fundador del Centro de Investigación, Mike Robinson.

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La Organización Mundial de la Salud anuncia un consenso científico sobre el cannabis medicinal

31. enero 2019, sección Noticias.

La política de cannabis medicinal ahora en manos de la Comisión de Narcóticos de las Naciones Unidas

En una declaración histórica publicada hoy, la Organización Mundial de la Salud (OMS) anunció su recomendación a los gobiernos de eliminar el cannabis y la resina de cannabis de la Lista IV de la Convención Única sobre Estupefacientes.

La Lista IV de la Convención Única contiene estupefacientes que se consideran particularmente peligrosos y sin ninguna importancia terapéutica. El cannabis y la resina de cannabis se incluyeron en este Programa al momento de la adopción de la Convención Única en 1961. La Convención Única alienta a los gobiernos a prohibir la producción, distribución y uso de drogas en este Programa.

La decisión de incluir el cannabis y la resina de cannabis en la Lista IV de la Convención Única se debió a un enfoque parcial del cannabis motivado por motivos políticos en algunos países occidentales, en particular en los Estados Unidos, y no por razones científicas como lo exige esta convención. En las décadas siguientes, los pacientes de todo el mundo encontraron que el cannabis era útil para tratar sus dolencias, pero se les impidió el acceso legal a este medicamento debido a las leyes prohibitivas en sus países según las disposiciones de la Convención Única para drogas en el Anexo IV.

La determinación de los pacientes para luchar por el acceso legal al cannabis medicinal y la cantidad cada vez mayor de evidencia científica que confirma su utilidad médica ha llevado, desde la década de 1990, al establecimiento de programas de cannabis medicinal en algunos países. Sin embargo, a la gran mayoría de los pacientes en todo el mundo se les ha impedido continuamente el acceso legal a este medicamento. Los defensores del uso médico del cannabis, tanto pacientes como científicos, solicitaron repetidamente a la OMS que cumpliera su mandato en virtud del Convenio único y realizara una revisión científica del cannabis para evaluar de manera justa su utilidad terapéutica para proponer la corrección de su estado en el marco del Convenio único. Convención.

En marzo de 2016, el grupo de expertos en cannabis de renombre mundial convocado por la organización de pacientes “Americans for Safe Access” presentó a la OMS un documento completo que demuestra la utilidad médica del cannabis y está estructurado estrictamente en línea con la OMS. Posteriormente, en noviembre de 2016, la OMS acordó llevar a cabo una revisión del cannabis y sus derivados. Este proceso de revisión se llevó a cabo en varias etapas y se finalizó hoy con la emisión de estas recomendaciones al Comité de Estupefacientes de las Naciones Unidas.

Esto representaría un gran avance en el uso médico del cannabis en todo el mundo, ya que ningún gobierno podría ahora referirse a este tratado internacional como una razón para prohibir el uso médico del cannabis. Además, en línea con las disposiciones de la Convención Única, los gobiernos ahora estarían obligados a garantizar la disponibilidad adecuada de cannabis para aliviar el dolor y el sufrimiento de los pacientes en sus países.

“Es gratificante que la Organización Mundial de la Salud haya reconocido el hecho científico de que el cannabis y sus derivados tienen propiedades terapéuticas demostrables y pueden ser la base para medicamentos seguros y eficaces. "Ahora corresponde a los gobiernos de los EE. UU. Y otras naciones eliminar las barreras a la investigación sobre el cannabis y permitir su libre comercio a través de las fronteras estatales y internacionales", declaró Ethan Russo, MD, neurólogo y Director de Investigación y Desarrollo del Cannabis Internacional. y el Instituto de Cannabinoides (ICCI).

Además, la OMS formuló recomendaciones para reprogramar el dronabinol y otros isómeros de THC del Convenio de 1971 sobre sustancias psicotrópicas a la Lista I del Convenio de 1961.

la Convención de 1961 que los eximiría de muchas medidas de control de esta Convención y facilitaría de manera importante el acceso de los pacientes. La OMS también recomendó que la CND confirme que las preparaciones de CDB que contienen no más del 0.2% de THC no están bajo control internacional. Ninguna de estas modificaciones cambiaría la prohibición del cannabis y el THC con fines recreativos. 

"Estas recomendaciones fueron inevitables y su adopción por parte de la Comisión de Estupefacientes de las Naciones Unidas mejoraría la salud pública a nivel mundial", declaró el Dr. Pavel Pachta, Director de Asuntos Regulatorios Internacionales del ICCI y ex Secretario Adjunto de la Junta Internacional de Control de Narcóticos (JIFE). "No esperamos que la CND vote en contra de estas recomendaciones, ya que provienen de expertos científicos y se basan en una revisión científica rigurosa".

De conformidad con las disposiciones de la Convención Única, esta recomendación de la OMS se someterá ahora a votación durante el 62º período de sesiones de la Comisión de Estupefacientes que se reunirá en Viena, Austria, en marzo de 2019. Cincuenta y tres Estados son miembros. de esta Comisión y una sola mayoría de los miembros presentes y votantes deben aprobar la recomendación de la OMS.

https://es.scribd.com/document/399253876/e-Cdd-Cannabis-Out-Come#from_embed

La Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC)

 CONOCE LA SEIC

La Sociedad Española de Investigación sobre Cannabinoides (SEIC) es una sociedad científica constituida por investigadores que trabajan en el campo de los cannabinoides desde diferentes disciplinas y metodologías. La SEIC pretende apoyar a estos científicos y facilitar un marco legal que promueva la investigación y el avance del conocimiento sobre los cannabinoides.

Para ello la SEIC:

Organiza reuniones, seminarios y actos científicos a nivel local, nacional e internacional que permiten a los investigadores poner en común sus avances en el conocimiento de estos compuestos.

Promueve la actividad formativa a nivel profesional y social sobre el significado y repercusión de los avances científicos en el ámbito de los cannabinoides.

Centraliza una red de intercambio de información, materiales y técnicas que facilita la labor de los investigadores en este área.

Participa en el asesoramiento de instituciones públicas o privadas en relación a cuantos temas puedan ser planteados en el campo de los cannabinoides.

 DIVULGACIÓN

 CANNABIS COMO FÁRMACO

Las propiedades terapéuticas de la marihuana se conocen desde hace siglos.

Las posibles aplicaciones terapéuticas de los derivados de la marihuana se relacionan con las funciones fisiológicas del sistema cannabinoide endógeno.

 Las acciones terapéuticas de la marihuana se deben a algunos principios activos presentes en la planta. Existen varios fármacos que contienen esos principios activos o algunos de sus derivados.

 Se han desarrollado diversos ensayos clínicos para comprobar la eficacia clínica de los fármacos cannabinoides.

 Enfermedades para las que está autorizado el uso de medicamentos basados en cannabinoides

 Otras enfermedades en las que se está investigando la posible eficacia de los cannabinoides

 Por qué los cannabinoides actúan como antieméticos y estimuladores del apetito

 Por qué los cannabinoides pueden ser beneficiosos en determinadas enfermedades que afectan al movimiento

 Por qué los cannabinoides pueden atenuar el dolor.

Si desea ampliar la información sobre estos aspectos puede consultar las siguientes publicaciones editadas o recopiladas por la SEIC:

Efectos terapéuticos de los cannabinoides

PDF (2 MB)

 Actualización sobre el potencial terapéutico de los cannabinoides

 PDF (1 MB)

 Informe Health Canada sobre el potencial terapéutico de los cannabionides (versión inglés)

PDF (2 MB)

Informe Health Canada sobre el potencial terapéutico de los cannabionides (versión francés)

 PDF (2 MB)

• DECLARACIÓN DE LA AMM SOBRE EL CANNABIS MEDICINAL

Adoptada en la 68ª Asamblea General de la AMM, Chicago, Estados Unidos, octubre 2017

INTRODUCCION

DECLARACIÓN DE LA AMM SOBRE EL CANNABIS MEDICINAL

1.      Cannabis es el término genérico utilizado para designar los preparados psicoactivos de la planta Cannabis sativa que crece de forma silvestre en muchas partes del mundo y que es conocida con otros nombres como “marihuana”, “dagga”, “hierba”, “pot”, “hachís”, o “cáñamo”.

2.      El cannabis para uso medicinal se refiere al consumo de cannabis y sus componentes, naturales o sintéticos, para tratar una enfermedad o aliviar los síntomas, bajo supervision profesional; sin embargo, no existe una definición aceptada.

3.      El cannabis recreacional se refiere al consumo de cannabis para alterar el estado mental, de manera que cambia las emociones, percepciones y sentimientos independientemente de la necesidad médica.

4.      Esta declaración de la AMM busca fijar una posición sobre la legalización del cannabis para uso medicinal y destacar los efectos adversos relacionados con el consumo recreacional.

5.          El consumo recreacional de cannabis es un problema de salud y social importante en todo el mundo. El cannabis es la droga ilícita más consumida en el planeta. La Organización Mundial de la Salud estima que cerca de 147 millones de personas, 2,5% de la población mundial, consume cannabis, en comparación con el 0,2% que consume cocaína y el 0,2% que utiliza opiáceos.

6.      La AMM condena el consumo recreacional de cannabis debido a los graves efectos nocivos para la salud, como un mayor riesgo de psicosis, accidentes de vehículos motorizados fatales, dependencia, también déficits  en aprendizaje verbal, memoria y atención. El consumo de cannabis  antes de los 18 años duplica el riesgo de trastorno psicótico.  El inquietante aumento de disponibilidad de cannabis o de sus formas en alimentos, como dulces y “concentrados”, que son muy atractivos para los niños y adolescentes,  requiere una intensa vigilancia y control policial.

7.          Las asociaciones médicas nacionales deben apoyar las estrategias destinadas a prevenir y disminuir el consumo recreacional de cannabis.

8.          Evidencia para consumo de cannabis con fines medicinales

8.1       Los Cannabinoides son componentes químicos del cannabis sativa que contienen las mismas características estructurales, algunas actúan sobre los receptores cannabonoides de las células del cuerpo humano. Conceptualmente, los cannabinoides que activan estos receptores (1) presentes en el cuerpo humano como cualquier otro neurotransmisor endógeno, (2) presentes en forma natural en la planta de cannabis (fitocannabonoides) y (3) son preparados farmacéuticos que tienen cannabinoides sintéticos (como Delta9-Tetrahidrocannabinol, conocido como dronabinol (de marca Marinol), o un compuesto relacionado, nabilone (Cesamet), o extractos de fitocannabonoides (nabiximols Sativex).

8.2       Entre los fitocannabinoides está presente en forma natural el cannabis sativa, el Delta-9-tetrahidrocannabinol (THC), el principal cannabinoide bioactivo y el elemento psicoactivo esencial , mientras que el cannabidiol (CBD) es el segundo más abundante. Al CBD le faltan propiedades psicoactivas, pero puede tener propiedades analgésicas y anticonvulsivas.

8.3    Se piensa que el sistema endocannabinoide es un mediador de los efectos psicoactivos del cannabis y tiene incidencia en una variedad de procesos fisiológicos, incluido el apetito, sensación de dolor, estado de ánimo y memoria. El importante potencial terapéutico médico y farmacológico de influenciar el sistema endocannabinoide ha sido reconocido ampliamente.

8.4    Los beneficios medicinales del cannabis informados en la literatura científica  son debatidos ampliamente a nivel mundial. El cannabis ha sido utilizado para el tratamiento de la espasticidad grave en la esclerosis múltiple, dolor crónico, náuseas y vómitos debidos a los citotóxicos y pérdida de apetito y caquexia asociadas al SIDA. Las pruebas sugieren que ciertos canabinoides son eficaces en el tratamiento del dolor crónico, en particular como una alternativa o complemento al uso de opiáceos cuando el desarrollo de tolerancia a los opiáceos y el retiro se pueden evitar. La evidencia que respalda  el uso de cannabis con fines medicinales es de calidad baja a moderada e inconsistente. La inconsistencia puede ser atribuida parcialmente a la prohibición del cannabis. Su clasificación como substancia illegal en algunos países ha limitado una investigación clínica segura y de alta calidad.

8.5    Los efectos nocivos a corto plazo del uso de cannabis están bien documentados. Sin embargo, los efectos nocivos a largo plazo no se entienden tan bien, en particular el riesgo de dependencia y enfermedad cardiovascular. Existe también una preocupación importante por la salud pública en las poblaciones vulnerables, como los adolescentes y mujeres embarazadas y en lactancia.

8.6    A pesar de la poca evidencia de los beneficios médicos, el cannabis para uso medicinal ha sido legalizado en algunos países. En otros países, el cannabis medicinal está prohibido o todavía en fase de debate.

9.      Los profesionales médicos se ven enfrentados a un dilema médico-legal cuando tratan de encontrar un equilibrio entre su responsabilidad ética ante los pacientes que consideran que el cannabis es una terapia eficaz y el cumplimiento de la legislación vigente. Este dilema se puede manifestar con pacientes que pueden beneficiarse médicamente con el consumo de cannabis y a los que es posible que no, pero presionan a los profesionales médicos para que se los prescriba.

RECOMENDACIONES

10.    Investigación sobre el cannabis

10.1  A la luz de la evidencia científica de baja calidad sobre los efectos de salud y la eficacia terapéutica del cannabis, es necesaria una investigación más rigurosa con muestras más grandes, antes de que los gobiernos decidan, sí o no, legalizar el cannabis medicinal con fines médicos. El comparador debe incluir los estándares de tratamiento existentes. Se debe respaldar la ampliación de dicha investigación. La investigación también debe examinar las consecuencias de salud pública, sociales y económicas del consumo de cannabis.

10.2  Los gobiernos pueden considerar la revisión de la legislación que regula el acceso y posesión de cannabis de máxima calidad para permitir una investigación científica bien elaborada, a fin de ampliar la base científica de las pruebas para los efectos en la salud y los beneficios terapéuticos del cannabis.

11.    En los países donde el cannabis está legalizado con fines medicinales, se deben aplicar los siguientes requisitos:

11.1  Requisitos para los productores y los productos :

11.1.1    El suministro de los productos a base de plantas de cannabis para tratamiento debe hacerse conforme a la Convención Unica de la ONU sobre Estupefacientes del 30 de marzo de 1961, incluidas las reglas de la Convención sobre producción, comercio y distribución. Así es esencial que el cannabis incluido en los productos suministrados para tratamiento médico debe ser proporcionado y administrado de acuerdo con los requisitos de la Convención.

11.1.2    Los requisitos deben establecer que las plantas de cannabis cumplan con las exigencias de calidad apropiadas para cultivo y estandarización. Los productos de las plantas de cannabis deben tener una indicación (intervalo) específica de los ingredientes, incluido el contenido de  delta-9-tetrahidrocannabinol (THC) y cannabidol (CBD) y una indicación de la intensidad de éstos.

11.2  Requisitos para la prescripción y dispensación del cannabis medicinal:

11.2.1    El cannabis medicinal debe ser prescrito por un médico/profesional de acuerdo con el mejor nivel de evidencia y los marcos reguladores locales.

11.2.2    Se recomienda comenzar el tratamiento con medicamentos convencionales aprobados antes de utilizar productos con cannabis en el tratamiento.

11.2.3    Cada médico debe ser responsable de la decisión sobre el tratamiento con productos de cannabis, según la mejor evidencia disponible y las indicaciones específicas registradas en el país.

11.2.4    El cannabis con fines medicinales sólo debe ser dispensado por una farmacia o por dispensadores autorizados dentro del marco regulador del país.

11.2.5    Se deben implementar medidas de control eficaces para impedir el consumo ilegal del cannabis medicinal .

11.2.6    Son necesarios sistemas de vigilancia de salud pública para monitorear la prevalencia del consumo del cannabis y las tendencias en los patrones de consumo.

12.    Al considerar las políticas y la legislación sobre el cannabis, los gobiernos, las AMNs, legisladores y otros operadores en salud deben enfatizar y examinar  los efectos para la salud y los efectos terapéuticos en base a pruebas, al mismo tiempo reconocer diversos factores de contexto, como la capacidad de regulación, rentabilidad, valores de sociedad, circunstancias sociales del país y el impacto de salud pública en la población en general.

20th octubre 2017

https://www.wma.net/es/policies-post/declaracion-de-la-amm-sobre-el-cannabis-medicinal/

El desarrollo de nuevos fármacos cannabinoides con fines terapéuticos.

El desarrollo de nuevos fármacos cannabinoides con fines terapéuticos.

Más allá de su uso recreativo y de sus efectos psicotrópicos, el cannabis tiene un potencial médico que se investiga en los laboratorios y se materializa en el desarrollo de nuevo fármacos cannabinoides con fines terapéuticos.

La clave de estas aplicaciones reside en nuestro propio organismo, en el sistema cannabinoide implicado en el establecimiento y mantenimiento de nuestra salud.

Por ejemplo, los receptores cannabinoides CB1 y CB2 forman parte de este sistema endocannabinoide endógeno, relacionado con numerosos procesos como el dolor, el apetito, el movimiento y el cáncer, entre otros.

La obtención de nuevos moduladores de la actividad en dichos receptores es una línea de investigación, dentro de la química médica, que tiene potencial aplicación en campos como el tratamiento de enfermedades metabólicas y neurológicas, dolor o cáncer.

Serie: Ciencias en Radio 3

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URL: https://canal.uned.es/video/5a6f7a5ab1111ff1168b4629

IFRAME:
Rosa María Claramunt Vallespí catedrática de Química Orgánica y Bio-Orgánica, UNED

Nadine Jagerovic investigadora, Instituto de Química Médica del CSIC

Reunión anual del mes pasado de la Comisión de Estupefacientes (CND) en Viena,

Las negociaciones más tensas y difíciles giraron en torno a la "resolución de modalidades" para los preparativos y el procedimiento para el "segmento ministerial" de alto nivel de 2019
Ann Fordham (IDPC).

Domingo, 8 de abril de 2018

"El mercado de las drogas está prosperando" es uno de los mensajes clave en el Informe Mundial sobre Drogas 2017 de la UNODC . Esta es una admisión importante de la agencia líder de drogas de las Naciones Unidas dado que ahora está a menos de nueve meses de 2019, la fecha límite actual por la cual los gobiernos se comprometieron a "reducir o eliminar significativamente" el mercado mundial de drogas dentro de diez años. En la reunión anual del mes pasado de la Comisión de Estupefacientes (CND) en Viena, la abismal falla de poder reclamar ningún progreso en relación con los llamados objetivos "libres de drogas" fue el telón de fondo de la última ronda de tensas negociaciones sobre control global de drogas.

La presión sobre el sistema de control de drogas de la ONU continúa desarrollándose después de la UNGASS en 2016. En la reunión de la CND del año pasado, quedó claro que estaba emergiendo un nuevo paradigma donde los derechos humanos, la salud pública y el desarrollo sostenible se integraron centralmente en los debates. Sin embargo, este desarrollo no es del agrado de todos los estados miembros y esta última reunión de la CND fue posiblemente la más polémica y conflictiva hasta la fecha. El llamado consenso sobre las drogas tan claramente " desgarrado en las costuras " es ahora un recuerdo distante y que se desvanece rápidamente. Fue una semana llena de acontecimientos y aquí hay cinco desarrollos significativos que encapsulan el tono y el ambiente del debate sobre políticas de drogas de la ONU.

1. ¿Estar [libre de drogas] o no estar [libre de drogas]?
Las negociaciones más tensas y difíciles giraron en torno a la "resolución de modalidades" para los preparativos y el procedimiento para el " segmento ministerial " de alto nivel programado para marzo de 2019. El "segmento ministerial" es el momento en que los Estados miembros esencialmente deberían acordar el camino como el actual acuerdo que contiene los objetivos de 10 años "libres de drogas", la Declaración Política y el Plan de Acción de 2009, finaliza en 2019. Los Estados miembros generalmente caen en dos campos en el camino más allá de 2019 - hay quienes quieren extender y reafirmar los objetivos de 2009, y aquellos que no quieren y en cambio quieren basar la próxima fase de la política de drogas de la ONU en el documento final de UNGASS. Esta batalla entre el acuerdo de 2009 y el documento final de UNGASS se ha gestado durante muchos meses y ha llegado a un punto crítico durante estas negociaciones. En particular, el progreso del Documento Final de la UNGASS sobre los derechos humanos está demostrando ser un anatema para los gobiernos firmemente comprometidos con respuestas de control de drogas más represivas.

Las negociaciones sobre las modalidades de 2019 comenzaron en Viena un mes antes de la reunión de la CND y continuaron durante la semana de la CND en sesiones informales cerradas sin que se encontrara ningún acuerdo, a pesar de que una sesión se prolongó hasta las 3 de la madrugada y se elaboraron nuevos borradores diariamente. En el último día, el exasperado presidente mexicano del CND finalmente puso una versión drásticamente abreviada de la 'resolución de modalidades' en la mesa que fue adoptada justo al final de la reunión. Sin embargo, incluso después de la adopción, un grupo de países encabezado por Rusia emitió una declaración expresando su disgusto con el proceso y aparentemente rechazando el borrador final que acababa de ser adoptado por unanimidad. La incapacidad de llegar a un acuerdo sobre lo que debería ser una simple resolución procesal pone de manifiesto el emergente y creciente disenso en Viena. Finalmente,

2. "Sin la debida consideración de los derechos humanos, hay consecuencias devastadoras" - Informe de la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes para 2017
2018 marca el 70 aniversario de la Declaración Universal de los Derechos Humanos y este año la dimensión de derechos humanos de las políticas de drogas siguió ganando importancia en Viena y en otros lugares. Antonio Guterres, el Secretario General de la ONU, abrió la sesión en una dirección de video y en muy pocas palabras endosó el Documento Final de UNGASS y llamó la atención sobre la protección de los derechos humanos:

"Con el consenso de la Sesión Especial de la Asamblea General de la ONU como nuestro plan, podemos promover los esfuerzos para detener el crimen organizado mientras protegemos los derechos humanos, habilitamos el desarrollo y garantizamos el tratamiento y apoyo basados ​​en los derechos".

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El Secretario General de las Naciones Unidas, António Guterres, pronuncia un discurso ante el Plenario de la CND

La presencia y visibilidad de la Oficina del Alto Comisionado para los Derechos Humanos (ACNUDH) en la CND no tenía precedentes, y su representante hizo tres declaraciones durante la sesión plenaria. La semana anterior en su actualización global de las preocupaciones de derechos humanos, el Alto Comisionado para los Derechos Humanos instó a los estados miembros a " examinar la efectividad y el impacto de los derechos humanos de sus enfoques actuales a la llamada" Guerra contra las drogas ". Una semana después de la CND, el día 23 Marzo rd , el Consejo de Derechos Humanos aprobó una segunda resolución que reafirma que los derechos humanos deben desempeñar un papel central en las políticas mundiales de los medicamentos. Esta resolución ordena al ACNUDH que presente un informe que revise la implementación del documento final de UNGASS con respecto a las disposiciones de derechos humanos, como seguimiento de su informe anterior a UNGASS 2015 .

La Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes fue la más firme que ha tenido en garantizar los derechos humanos en el control de drogas. Esto se destacó en el prólogo de su último informe, así como en sus declaraciones durante la sesión del CND. Que los derechos humanos son ahora parte central de la retórica en la CND es un acontecimiento importante y bienvenido, aunque las realidades sobre el terreno de la erradicación forzada, el tratamiento forzado y la detención de personas que consumen drogas, ejecuciones extrajudiciales y el uso de la pena de muerte ( nombre algunos) ilustran que hay mucho trabajo por hacer antes de que la retórica se traduzca en un cambio real. Como un claro recordatorio de este desafío, el fin de semana anterior a la reunión de la CND, el presidente Trump reiteró su llamado a imponer la pena de muerte para los traficantes de drogascomo respuesta a la crisis de sobredosis en los Estados Unidos mientras felicita a Singapur por su enfoque. Singapur, por su parte, llevó a cabo dos ejecuciones relacionadas con las drogas a ambos lados de la semana de la CND y declaró orgullosamente que su política de "limpieza" funciona (aunque los expertos han argumentado fuertemente refutaron esto).

3. Decir no al estigma
Canadá y Uruguay presentaron una resolución sobre "eliminar el estigma" dado que presenta una barrera para acceder a los servicios para las personas que consumen drogas. Este fue un paso valiente en el contexto de la CND, donde desafortunadamente algunos gobiernos ven el estigma como algo positivo y necesario como una medida de prevención de drogas. Sin embargo, después de largas y contenciosas negociaciones (también hasta la medianoche del penúltimo día), se acordó la resolución aunque el título pasó de "eliminar el estigma" a "promover actitudes no estigmatizantes" y parte del lenguaje inicial se suavizó . La resolución también puede haber enfrentado una fuerte resistencia debido a la oposición política e ideológica a las iniciativas de regulación del cannabis que tienen lugar tanto en los países copatrocinadores originales.

A pesar de un poco de diluvio, esta resolución representa un progreso crítico en Viena y habría sido impensable solo unos pocos años antes. La solicitud de "buscar opiniones y contribuciones de los usuarios de drogas" en el desarrollo de políticas y programas se retuvo en el texto y es un paso crucial en el impulso para la participación significativa y genuina de las personas que consumen drogas. Otras resoluciones progresivas adoptadas incluyen una sobre la prevención de la transmisión maternoinfantil del VIH y la hepatitis para las mujeres que consumen drogas y otra sobre la atención de las necesidades de los miembros vulnerables de la sociedad. Desafortunadamente, ninguna de estas resoluciones menciona explícitamente la reducción de daños, ya que esto todavía es difícil de hacer en la CND, sin embargo, Alemania presentó un documento de sala de conferencias sobre el "importancia de la reducción de daños para las personas que usan drogas estimulantes "para apoyar la ampliación del concepto que hasta ahora solo ha sido aceptado en la CND en relación con el uso de drogas inyectables y la prevención del VIH.

4. La sociedad civil: más fuerte, visible y cada vez más creíble
Este año realmente sintió que los esfuerzos de larga data por mejorar el compromiso y la visibilidad de la sociedad civil en la CND estaban comenzando a dar sus frutos. Las tensiones habituales entre los Estados miembros y la sociedad civil parecían haberse reducido a un nivel imperceptible y la relación era más simbiótica que en años anteriores. Muchos representantes de la sociedad civil pudieron reunirse con sus delegaciones gubernamentales y compartir puntos de vista y perspectivas sobre las resoluciones y los debates.

En una victoria importante, la versión adoptada de la resolución de modalidades mencionó específicamente al Equipo de trabajo de la sociedad civil que se ha revivido para garantizar un fuerte compromiso en el período previo al segmento ministerial de 2019. Las organizaciones de la sociedad civil también fueron responsables de numerosos eventos paralelos sobre muchas cuestiones desafiantes que aún no se pueden debatir adecuadamente en el debate principal, como la regulación legal , la reducción de daños , los defensores de los derechos humanos y la devastadora guerra contra las drogas en Filipinas . Fundamentalmente, los grupos de la sociedad civil continúan llevando las voces de las comunidades más afectadas a Viena para dar sus propias cuentas personalesde cómo las políticas de drogas los han afectado directamente. Estas perspectivas son un importante control de la realidad en lo que a menudo es una discusión desapegada y abstracta.

5. Los elefantes en crecimiento en la habitación ....
La CND continúa siendo obstaculizada por la incapacidad de comprometerse genuinamente con la realidad y las respuestas efectivas basadas en la evidencia. Los acontecimientos que ocurren en el mundo real, si sus esfuerzos de regulación del cannabis, la necesidad urgente de salas de consumo de drogas para reducir las muertes por sobredosis o los homicidios extrajudiciales cometidos en nombre de control de drogas apenas se mencionan en el debate formal.

evento paralelo cnd2018

Panel del evento paralelo 'Regulación del cannabis de acuerdo con el derecho internacional'. Foto por Tom Blickman, TNI.

Con respecto al cannabis, Canadá declaró una vez más su plan para regular el mercado a fines de este año y señaló que después de un siglo de control de drogas sigue estando ampliamente disponible y que la prohibición no ha servido para proteger a los jóvenes. Varios otros estados miembros expresaron su oposición a la regulación (así como a la despenalización). Fuera del marco formal, hubo una serie de eventos paralelos sobre regulación, incluido uno prominente de Colombia sobre " usos legales y mercados para el cannabis, la coca y la adormidera ", uno sobre la regulación de la coca y la cocaína y otro sobre el último día explorando la tensiones en los tratados legales de la ONU sobre la regulación del cannabis y propuestas para un futuro. Además, Uruguay celebró una sesión informativa para las ONG sobre sus desarrollos en materia de política nacional de drogas y describió su modelo de regulación del cannabis. También hubo eventos paralelos para resaltar los daños y peligros de la regulación legal, pero por ahora una discusión genuina y honesta aún no se ha materializado en la discusión principal.

La crisis de sobredosis en América del Norte también fue una preocupación clave y fue enfatizada por Canadá y Estados Unidos en las declaraciones de sus países, pero sus respectivas respuestas fueron muy diferentes. Los Estados Unidos se centraron en la aplicación de la ley y pidieron una mayor cooperación internacional para prevenir la producción y el tráfico ilícitos de fentanilo (también el foco de su resolución).que inicialmente no mencionó la prevención de sobredosis, esto fue incluido durante las negociaciones), mientras que Canadá habló de extender las salas de consumo de drogas para evitar sobredosis en todo el país. Al igual que muchos de los otros desarrollos críticos del mundo real, la CND aún no se ha involucrado de manera significativa con la crisis de sobredosis y se ha movido de manera integral más allá de la retórica falsa de la aplicación de la ley hacia un enfoque genuino en la reducción del daño. Esto sigue siendo el corazón de las tensiones en curso en Viena

Regular el cannabis de acuerdo con el derecho internacional: opciones para explorar.

Evento paralelo del CND el viernes 16 de marzo de 2018: Conference Room M5.

A medida que un número creciente de países avanza hacia la regulación legal para el cannabis no médico, los gobiernos están empujando los límites de los tres tratados de control de drogas de la ONU. En la 61 sesión de la Comisión de Estupefacientes (CND) en marzo de 2018, TNI, la Oficina de Washington para América Latina (WOLA) y el Observatorio Mundial de Políticas sobre Drogas (GDPO) organizaron un evento paralelo para explorar el tema, abordando los diversos desafíos y oportunidades involucradas. En el evento se presentó un informe innovador sobre el tema: Equilibrar la estabilidad y el cambio del Tratado: Inter se la modificación de las convenciones de control de drogas de la ONU para facilitar la regulación del cannabis .

La regulación del cannabis para usos no médicos y no científicos está claramente prohibida por las convenciones de drogas de la ONU. Sin embargo, las jurisdicciones subnacionales y nacionales eligen regular formalmente el cannabis de uso adulto, a través de iniciativas y legislación a nivel estatal, como ha estado ocurriendo en los Estados Unidos desde 2012, o mediante nuevas leyes nacionales, como en Uruguay en 2013, y como en Canadá, donde los proyectos de ley están actualmente bajo consideración parlamentaria. Tales reformas plantean desafíos considerables al marco jurídico internacional para el control de drogas. Este evento paralelo explora las opciones de cómo los países podrían avanzar con los sistemas regulatorios de cannabis con el debido respeto al derecho internacional.

La 61ª sesión de la  Comisión de Estupefacientes  tuvo lugar en Viena (Austria) entre el 12 de marzo y el 16 de marzo de 2018. TNI coorganizó otro evento paralelo para abordar la creciente tensión entre las convenciones de control de drogas de la ONU y los cambios en la política hacia cannabis, explorando una serie de opciones de reforma de tratados que pueden ser perseguidas por países con mentalidad reformista como Canadá y Estados Unidos.

Haga clic aquí para leer un resumen del evento.

Viernes, 16 de marzo de 2018: Sala de conferencias M5, 13: 10-14: 00

Oradores:

Annette Henry, Autoridad de Licencias de Cannabis (CLA), Jamaica

Dave Bewley-Taylor, Universidad de Swansea, Reino Unido

Martin Jelsma, Transnational Institute, Países Bajos

Allyn Taylor, Facultad de Derecho de la Universidad de Washington, EE. UU. ( Lea la presentación )

John Walsh (Moderador), Oficina de Washington para América Latina, EE. UU.

En el evento se presentó un informe pionero sobre el tema:

Equilibrar la estabilidad y el cambio del Tratado: entre las modificaciones de las convenciones de control de drogas de la ONU para facilitar la regulación del cannabis

Por Martin Jelsma, Neil Boister, David Bewley-Taylor, Malgosia Fitzmaurice y John Walsh

Informe de política sobre PIBO 7 | Marzo de 2018

El informe explora en detalle la lógica, potencial legitimidad y factibilidad de la opción inter separa la modificación del tratado, mediante la cual un grupo de dos o más estados con ideas afines podría concluir acuerdos entre ellos que permitan la producción, el comercio y el consumo de cannabis para propósitos no médicos y no científicos, mientras se minimiza el impacto en otros estados y en los objetivos de las convenciones de drogas. El informe concluye que la opción de inter sela modificación es muy prometedora y merece una consideración cuidadosa para su aplicación por estados afines, no solo como una válvula de seguridad inmediata y legítima para las crecientes tensiones en torno a la regulación del cannabis, sino también como la base para que países de ideas afines promuevan y profundicen la discusión sobre cómo, en palabras del Director Ejecutivo de la UNODC de hace diez años, "hacer que las convenciones [de drogas] se ajusten a su propósito y adaptarlas a una realidad sobre el terreno que es considerablemente diferente de la época en que se redactaron".

El informe fue el resultado de un seminario de expertos celebrado en Ámsterdam del 26 al 28 de octubre de 2017 , que reunió a expertos jurídicos internacionales y funcionarios de las Naciones Unidas y de organismos gubernamentales nacionales para debatir y debatir sobre diferentes opciones y escenarios para facilitar modelos de regulación del cannabis. ley internacional.

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Audiencia de la JIFE sobre el uso de cannabis con fines médicos y no médico

Un acuerdo inter se sobre la regulación del cannabis permitiría a un grupo de países modificar ciertas disposiciones de los tratados entre ellos mismos.

14 de mayo de 2018

Artículo

El Prof. Dave Bewley-Taylor de TNI pronunció un comunicado sobre cómo los estados pueden conciliar las obligaciones del tratado con cambios de política democráticamente obligatorios a nivel nacional a un mercado legalmente regulado de cannabis, con el debido respeto al derecho internacional y qué papel puede desempeñar la Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes. jugar en este proceso.

Autores

David Bewley-Taylor

Programas

Drogas y democracia

La Junta Internacional de Fiscalización de Estupefacientes (JIFE) celebró una reunión con representantes de la sociedad civil sobre "el uso del cannabis con fines médicos y no médicos". La reunión congregó a varios representantes de organizaciones no gubernamentales (ONG), seleccionados por el Comité de ONG de Viena sobre Drogas (VNGOC) y miembros de la Junta. Compañero asociado del Transnational Institute y director del Observatorio Global de Políticas de Drogas (GDPO) Prof. Dave Bewley-Taylor, pronunció una declaración sobre cómo los estados pueden conciliar las obligaciones del tratado con cambios de política mandados democráticamente a nivel nacional a un mercado legalmente regulado de cannabis, con vencimiento la consideración del derecho internacional y qué papel puede jugar la Junta en este proceso.

Audiencia de la JIFE sobre el uso de cannabis con fines médicos y no médicos

Declaración del Prof. David R. Bewley-Taylor, Transnational Institute, 7 de mayo de 2018

Permítanme comenzar agradeciendo a los miembros de la Junta por esta oportunidad de ofrecer pruebas en esta importante audiencia. Tal proceso es una adición bienvenida a las prácticas operativas de la JIFE y espero que represente más evidencia de una voluntad cada vez mayor de involucrarse con diversos sectores de la sociedad civil en la búsqueda del trabajo de la Junta según lo estipulado por las convenciones de control de drogas de la ONU.

Mi declaración aquí hoy se refiere principalmente al uso de cannabis con fines no médicos y no científicos, y cómo los recientes cambios en el enfoque de las políticas se relacionan con el régimen internacional de control de drogas. De hecho, como es bien sabido, aunque ya se han producido cambios en diferentes niveles de gobernabilidad en dos naciones soberanas, un número creciente de estados miembros están discutiendo o moviéndose para implementar la regulación legal del mercado del cannabis.

Parece evidente, por lo tanto, que el compromiso serio de los estados con el concepto de mercados regulados para proteger la salud y el bienestar de sus ciudadanos ya no se puede categorizar como comportamiento aberrante y distante. Teniendo en cuenta los fundamentos democráticos de tales cambios y debates asociados dentro de un número creciente de Estados miembros, parece poco probable que la tendencia emergente simplemente se disipe y desaparezca. Por el contrario, las tensiones ya significativas dentro del régimen en torno al cannabis parecen aumentar. Sin duda, aunque no siempre estoy de acuerdo con la posición interpretativa de la Junta, me resulta difícil estar en desacuerdo con su ahora bien conocida posición de que los mercados regulados de cannabis exceden la flexibilidad que les otorgan los Estados en los tratados de control de drogas de la ONU.

La pregunta cada vez más urgente es, ¿qué hacer con esta realidad? Después de todo, ya no estamos tratando con abstracciones. Más precisamente, ¿cómo pueden los estados, con la debida consideración del derecho internacional, conciliar las obligaciones del tratado con cambios de política democráticamente obligatorios a nivel nacional y, como un punto importante y asociado, qué papel puede jugar la Junta en este proceso?

Aunque existen procedimientos dentro de las convenciones, alcanzar los niveles necesarios de acuerdo para revisarlos o enmendarlos para acomodar la regulación del cannabis no parece ser una opción políticamente viable en el futuro previsible.

En este contexto, yo y mis colegas comenzamos hace cuatro años a explorar con un grupo de abogados internacionales, funcionarios de la ONU, representantes del gobierno y expertos de la sociedad civil, las mejores opciones para enfrentar las innegables tensiones surgidas en torno al cannabis y cómo avanzar con regulación legal de la sustancia respetando los principios básicos del derecho internacional. Los resultados de esas consultas se presentan en un informe reciente Equilibrar la estabilidad y el cambio del Tratado: Intermemodificación de las convenciones de control de drogas de la ONU para facilitar la regulación del cannabis . Este fue lanzado en marzo en un evento paralelo de CND , está disponible en línea y hoy he traído algunas copias impresas para miembros de la Junta y la secretaría.

Como verá, el informe cubre en detalle una serie de cuestiones, incluida una descripción general del panorama actual de las políticas y la capacidad limitada de cambio del régimen actual, antes de centrarse específicamente en la opción de modificación inter se . Para el propósito de esta audiencia, vale la pena destacar varios puntos clave.

Como se mencionó anteriormente, la naturaleza del régimen de control de drogas limita las vías formales para la evolución y modernización de los tratados basados ​​en el consenso. En consecuencia, los estados que desean avanzar con las reformas que consideran que son lo mejor para sus ciudadanos, pero que están en contravención de ciertas obligaciones del tratado, se ven obligados a considerar una serie de opciones.

Los Estados que desean evitar enfoques desordenados y legalmente dudosos pueden tomar medidas extraordinarias, como la decisión de Bolivia de retirarse y volver a adherirse a una nueva reserva con respecto a la hoja de coca . En otros casos, la mejor opción podría ser adoptar temporalmente una postura de incumplimiento respetuoso en el entendimiento de que, además de implementar cambios en las políticas nacionales, las autoridades trabajarían para resolver las tensiones legales internacionales. Consciente de que la opción 'Bolivia' puede no ser la más adecuada para el cannabis y que el incumplimiento temporal respetuoso no puede ser, por su propia naturaleza, una solución a largo plazo, la modificación inter se vuelve atractiva.

Basado en el artículo 41 de la Convención de Viena sobre el Derecho de los Tratados , el mecanismo fue diseñado específicamente para encontrar un equilibrio entre la estabilidad de los regímenes de los tratados y la necesidad de cambio ante la falta de consenso y parece proporcionar una válvula de seguridad útil para romper el estado de parálisis en el régimen de hoy. Como señala el Comentario sobre la Convención de Viena: " Debido a los intereses contrapuestos que prevalecen a nivel internacional, las enmiendas a los tratados multilaterales, especialmente las enmiendas de tratados con un gran número de partes, demuestran ser un proceso extremadamente difícil y engorroso; a veces, una enmienda parece incluso imposible. Puede suceder que algunos de los Estados Partes deseen modificar el tratado entre ellos solos ." (énfasis añadido)

De hecho, un acuerdo inter se sobre la regulación del cannabis permitiría a un grupo de países modificar ciertas disposiciones de tratados entre sí, manteniendo un compromiso claro con el objetivo original del tratado de promover la salud y el bienestar de la humanidad y las obligaciones originales del tratado vis-à -vis países que no son parte del acuerdo inter se .

Una respuesta colectiva coordinada con base legal tiene beneficios claros en comparación con un escenario caótico de un número creciente de reservas unilaterales diferentes y reinterpretaciones cuestionables.

Al igual que con más o menos todos los aspectos del derecho internacional, la opción inter se está naturalmente abierta al debate. Por ejemplo, podría argumentarse que el mecanismo solo estaba destinado a los países que querían acordar entre ellos normas más estrictas que las que requieren los tratados, no para reducir las obligaciones del tratado. Pero como explicamos en detalle en nuestro informe, no hay duda de que la modificación inter se puede aplicar también por un grupo de países para derogar ciertas disposiciones de los tratados. La Comisión de Derecho Internacional de las Naciones Unidas (ICL) discutió el asunto en gran detalle y concluyó que, básicamente, se aplican las mismas reglas para un acuerdo inter se que para una reserva.

Consciente del tiempo restante disponible, quisiera concluir mencionando brevemente dos puntos importantes en torno a la cuestión de si un acuerdo inter se para derogar las disposiciones de tratados específicos de cannabis sería permisible en virtud de las condiciones del artículo 41.

Primero , es importante considerar la naturaleza de los tratados específicos involucrados. Existen ejemplos dentro del derecho internacional donde la prohibición de ciertas actividades según lo establecido en las convenciones, y desarrollada a lo largo del tiempo a través de la práctica consuetudinaria en principios absolutos, no puede ser derogada por medio de modificaciones de reservas o inter se . En estos casos, el comportamiento estatal está influenciado por normas imperativas del derecho internacional; normas que son tan fundamentales para el orden jurídico internacional que no están sujetas a derogación o suspensión, incluso con el consentimiento expreso de los Estados. Las instancias de estas prohibiciones limitadas de jus cogens incluyen el genocidio, la tortura, la esclavitud y la discriminación.

Como una lectura de la Convención Única de 1961 sobre Estupefacientes, sus comentarios y comentarios junto con la Convención de Viena sobre el Derecho de los Tratados y el extenso trabajo de la ICL sobre el tema muestra claramente, esto no puede de ninguna manera aplicarse a los no médicos y el uso no científico de drogas, incluido el cannabis.

La Convención Única con carga moral tal vez intentó elevar la política de prohibición de drogas a un principio absoluto. Sin embargo, ese argumento no es sostenible, ya que hay muchas sustancias psicoactivas, incluido el alcohol, a las que no se aplica el principio. Además, es importante señalar que, desde los primeros años del régimen actual, la obligación de prohibir la producción y el uso de cannabis mediante medidas penales no ha sido plenamente aplicada por un número de Estados partes en las convenciones. Teniendo en cuenta estos y otros argumentos, simplemente no hay ninguna base creíble para afirmar que la obligación general del tratado de limitar las drogas exclusivamente a fines médicos y científicos se acerca incluso a haber alcanzado el estado de jus cogenso normas imperativas según el derecho internacional .

En segundo lugar , la mayoría de los países, al menos en el futuro previsible a corto plazo, mantendrá un estricto régimen de prohibición del cannabis. En consecuencia, ¿en qué medida sus derechos quedan inmediatamente comprometidos si un grupo de países decide lo contrario? Por supuesto, los países reguladores se comprometerían en su acuerdo inter se a cooperar plenamente para evitar fugas a los países donde la prohibición del cannabis sigue vigente. De hecho, hay bastantes ejemplos en la práctica que demuestran la posibilidad de una coexistencia pacífica de regímenes de control fundamentalmente diferentes para la misma sustancia. También se pueden extraer ejemplos creíbles de los mercados de cannabis medicinal.

De nuestra investigación y consultas con abogados de tratados internacionales, por lo tanto, inter sela modificación parece ser una válvula de escape legítima, y ​​tal vez en las circunstancias actuales es la forma más elegante para que un grupo de países derogue colectivamente ciertas disposiciones de cannabis y, lo que es más importante, respete el derecho internacional. En medio de crecientes tensiones dentro del régimen, ciertamente parece que merece la pena ser considerado seriamente por los Estados que buscan resolver los difíciles dilemas legales generados por los cambios de política impuestos por mandato democrático en relación con las obligaciones del cannabis y los tratados en una era muy diferente. Al cumplir su papel clave como fuente de asesoramiento experto para los Estados miembros, confío en que la JIFE continuará trabajando en estrecha colaboración con esas naciones, especialmente en este punto en Canadá, y espero aprender más sobre cómo los miembros de la Junta se proponen facilitar el diálogo constructivo sobre este tema cada vez más apremiante. Parece que la posición de la JIFE de pedir simplemente a los países que se abstengan de avanzar hacia la regulación legal del mercado del cannabis ya no es sostenible. La verdadera pregunta ahora es cuál es la mejor manera de facilitar esa tendencia irreversible y, con el debido respeto al derecho internacional, generar un aumento muy necesario de la flexibilidad dentro del régimen.

La OMS afirma que el CBD no es adictivo ni nocivo para la salud y que tiene propiedades terapéuticas

El CBD despide el año por todo lo alto. 2017 ha sido un ejercicio durante el que este cannabinoide, desapercibido hasta las investigaciones del Doctor Raphael Mechoulam, ha centrado las reuniones de algunos de los organismos internacionales más relevantes.

El triunfo más irrefutable del cannabidiol es la publicación de un informe de la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el que afirma que "el CBD no es adictivo", "no produce efectos psicoativos o cardiovasculares" adversos, "no presenta riesgos individuales ni sociales" y posee "prometedores usos terapéuticos". En este post analizamos el informe de la OMS que marcará un antes y un después en la historia de la marihuana.

20/12/17

El Comité Experto en Drogodependencia de la Organización Mundial de la Salud se reunió en Ginebra (Suiza) del 6 al 10 de noviembre para analizar el CBD.

A mediados de diciembre, este organismo ha publicado un informe de tres páginas donde recoge las conclusiones de los profesionales expertos en cannabidiol. Punto por punto resumimos a continuación el análisis y las conclusiones extraídas por esta comisión.

Pero rescatamos antes de eso la última, y no por ello menos importante, conclusión de este dossier. La cuarta, en la que, además de reconocer el potencial del CBD en el tratamiento de la epilepsia y otras enfermedades, recuerda que "no está en el listado de las Convenciones Internacionales de Control de Droga de Naciones Unidas de 1961,1971 ni 1988". O sea: Naciones Unidas no considera este cannabinoide de la marihuana una droga.

Este informe de la Organización Mundial de la Salud supone un importante paso en el camino del cannabis medicinal ya que abre la puerta a nuevas investigaciones basadas en el potencial terapéutico del CBD.

Análisis del CBD por expertos: resumen

1. El CBD no es adictivo ni dañino para la salud:

En el primer punto del informe, se recoge que, según estudios realizados en animales, la dependencia al CBD es escasa.  

Respecto a las consecuencias del potencial abuso de este cannabinoide, según la estimulación intracraneal analizada en ratones, no se ha econtrado ningún efecto adverso por el uso abusivo del CBD.

De los estudios médicos realizados con humanos, se extrae que el CBD despierta la misma adicción que el placebo. Y que el cannabidiol no produce, por sí solo, ningún efecto significativo psicoactivo o cardiovascular. Concluyen también que el CBD no produce ninguna consecuencia negativa por abuso.

2. No provoca alarma social:

En el segundo punto del informe de la OMS, se reconoce no haberse indentificado ninguna preocupación pública.  

3. El CBD tiene potencial como sustancia medicinal.

El informe señala que varias investigaciones avanzadas han demostrado su efectividad contra la epilepsia y adjuntan un listado de otras dolencias para las que el CBD podría ser de utilidad.

4. Impacto de la sustancia

Basándose en las evidencias, el informe de la OMS concluye que el CBD carece de psicoactividad, no provoca adicción y, además, tiene "prometedores" usos terapéuticos, por lo que recomiendan continuar las investigaciones al respecto.

Leer el informe completo

CBD, el cannabinoide que está legalizando la marihuana

En Europa ya es legal en Suiza, pero la ola del CBD está siendo global. Este cannabinoide ya había salido de la lista de prohibidos de la Agencia Muncial Anti Dopaje, permitiendo a los deportistas profesionales el consumo de marihuana a partir de 2018. De este modo, la marihuana, al menos la que no presenta niveles de THC, está saliendo de las listas de prohibidos de las organizaciones internacionales.  

¿Qué es el CBD?

El CBD es una es un componente presente en algunas (no todas) variedades de cannabis. A diferencia del THC, el cannabinoide más conocido de la planta, el CBD no es psicoactivo y, además, actúa como antagonista de este, reduciendo sus efectos: psicoactividad, sequedad bucal, taquicardía, pérdida de la noción del tiempo.

Esta capacidad de regular los efectos del THC convierte al CBD en un elemento muy interesante en el campo recreacional ya que las variedades de marihuana con diferentes ratios THC:CBD abren el abanico de posibilidades de consumo de cannabis. Además, el CBD tiene múltiples propiedades medicinal.

¿Qué propiedades medicinales tiene el CBD?

Tal y como acaba de confirmar ahora la OMS, el CBD es una sustancia con pocos o prácticamente ningún efecto adverso. No posee propiedades psicoactivas pero sí múltiples virtudes terapéuticas que lo convierten en un elemento que cada vez suscita mayor interés en la comunidad científica

Propiedades anticonvulsivas: Varios estudios clínicos han demostrado que el CBD puede ser una vía efectiva para tratar la epilepsia. Concretamente el síndrome de Dravet, una forma rara de epilepsia que produce unos ataques más largos de lo normal y un periódico daño cerebral que puede llegar a ser fatal en los casos más extremos. Se han registrado casos, como el de la niña Charlote Figi, en los que el CBD ha sido el único tratamiento válido para frenar estos ataques convulsivos.

Relajante muscular: También se han realizado estudios que señalan que la combinación de THC+CBD puede ayudar a paliar la espasticidad (tensión y rigidez inusual en el tono muscular) derivada de enfermedades como la esclerosis múltiple.

Neuroprotector: Existen varios estudios que aseguran que el CBD contribuye recuperar aquellas áreas del cerebro dañadas por la muerte neuronal crónica y aguda.

Tratamiento de estrés, depresión y enfermedades mentales: Estudios científicos apuntan a que esta sustancia, lejos de producir posibles efectos adversos en este campo, como podría ser el caso de su primo hermano el THC, puede ser una herramienta efectiva en el tratamiento de la psicosis.

Informe europeo sobre drogas 2021.

Tendencias y novedades

CANNABIS | El consumo de cannabis se mantiene estable en niveles altos, pero el mayor contenido de THC suscita una mayor preocupación 

La resina de cannabis que se vende en Europa es ahora más potente que antes, con un contenido medio de THC de entre el 20 % y el 28 %, casi el doble que el de la hierba de cannabis. Entre los productos de cannabis disponibles en Europa ahora se incluyen productos con un alto contenido de THC y nuevas formas de cannabis en el mercado ilegal, así como una amplia gama de productos que contienen extractos de cannabis, aunque con un bajo contenido de THC, que se venden comercialmente. Además de estos cambios en los mercados, también está aumentando el número de consumidores de cannabis que inician tratamiento por primera vez. Este ámbito debe ser objeto de estrecha vigilancia para detectar cambios en los problemas relacionados con el cannabis y para comprender la influencia que tienen en ellos los cambios en los mercados de la droga. 

ÚLTIMOS DATOS 

En 2019, los Estados miembros de la UE notificaron 326 000 incautaciones de resina de cannabis, que ascendieron a 465 toneladas, y 313 000 incautaciones de hierba de cannabis, que ascendieron a 148 toneladas. Asimismo, Turquía notificó 6 200 incautaciones de resina de cannabis, que ascendieron a 28 toneladas, y 64 000 incautaciones de hierba de cannabis, que ascendieron a 63 toneladas. 

Con base en los datos proporcionados por 26 países que realizaron una encuesta entre 2015 y 2020, se estima que el consumo de cannabis del año pasado entre los habitantes de la Unión Europea de entre 15 y 34 años de edad fue del 15,4 %, oscilando entre el 3,4 % en Hungría y el 21,8 % en Francia. Si se consideran únicamente los jóvenes de 15 a 24 años, la prevalencia del consumo de cannabis es mayor, con un 19,2 % (9,1 millones) que consumió la droga durante el último año y un 10,3 % (4,9 millones) el último mes. 

De los países que han realizado encuestas desde 2018 y proporcionaron intervalos de confianza, 9 notificaron estimaciones más altas en comparación con su encuesta previa, 5 presentaron estimaciones estables y 2 refirieron un descenso. 

Entre los 24 Estados miembros de la UE que participan en las encuestas ESPAD 2019 de estudiantes de 15 a 16 años, la prevalencia del consumo de cannabis el año pasado osciló entre el 7 % y el 23 %, con una media ponderada del 17.3 %. En general, la prevalencia durante el año pasado cayó respecto al pico del 20,4 % registrado en 2011. 

Los estudios de la población general indican que alrededor del 1,8 % de los adultos de 15 a 64 años en la Unión Europea consume cannabis a diario o casi a diario, ha consumido la droga 20 o más días en el último mes y la mayoría (61 %) son menores de 35 años. 

En 2019, unas 111 000 personas iniciaron un tratamiento de drogodependencia especializado en Europa por problemas relacionados con el consumo de cannabis (35 % de todas las demandas de tratamiento); y de ellas, unas 62 000 iniciaron tratamiento por primera vez. 

En los veinticuatro países de los que se tienen datos, el número total de consumidores que iniciaron tratamiento por primera vez por problemas con el cannabis creció un 45 % entre 2009 y 2019. Quince países notificaron un aumento entre 2009 y 2019; y dos, un incremento en el último año (2018-2019). 

En total, el 51 % de los consumidores de cannabis que iniciaron tratamiento por primera vez en 2019 declararon que habían consumido la droga a diario en el último mes. 

El cannabis fue la sustancia notificada con más frecuencia por la red Euro-DEN Plus en 2019. El cannabis estuvo presente en el 26 % de las visitas a urgencias por toxicidad aguda relacionada con drogas, normalmente en combinación con otras sustancias, en los 23 hospitales de la red en 17 países.

Cannabis legislation in Europe.

European Monitoring Centre for Drugs an Drug Addiction. EMCDDA (2017).
Cannabis legislation in Europe. An overview. Archivo pdf.

La regulación del cannabis recreativo y el derecho internacional

Escenarios para Estados Parte de las Convenciones de Drogas de las Naciones Unidas 

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